抗 IL-5 因子启动前后严重嗜酸性哮喘患者的脉冲振荡测量 (IMPOSE)

科学依据 哮喘是一种影响整个支气管树的炎症性气道疾病。 小气道在哮喘中的重要性已得到充分证明。 小气道定义为内径小于或等于 2 毫米的气道，称为肺的静默区。 小气道疾病 (SAD) 存在于所有阶段的哮喘患者中，但在疾病更严重和症状更频繁的患者中尤为普遍。 特别是，静区与哮喘控制、严重程度和恶化风险有关。 与没有固定气流阻塞的哮喘患者相比，SAD 在有固定气流阻塞的哮喘患者中更为普遍。

小气道有助于阻塞性气道疾病患者的气道阻力。 据估计，小气道总阻力占健康成人总气道阻力的 24%，在无症状的新诊断哮喘患者中增加到 34%，在重度哮喘患者中增加到 51%。

在严重哮喘患者中观察到的功能异常的发病机制是细支气管周围水平的结构改变。 重塑可以影响小气道壁的刚度，从而改变它们的可扩张性。 在死于哮喘的患者中发现了类型胶原蛋白、基质金属蛋白酶和纤连蛋白的增加以及位于肺外部的胶原蛋白 III 的减少。 最近有文献记载，严重哮喘患者的这些结构异常与更高频率的加重、更严重的哮喘严重程度、生活质量和哮喘控制有关。 此外，据报道，与轻中度哮喘组相比，难治性哮喘组的肺泡 NO 浓度可重复升高，支持难治性哮喘与远端肺部炎症相关的假设。

尽管人们越来越认识到小气道在严重哮喘中起着重要作用，并且 SAD 可能会使严重哮喘的治疗复杂化，但众所周知，测量小气道炎症和/或功能障碍非常困难。 SAD 是严重哮喘的一种复杂而无声的特征，很可能通过生理测试的组合直接或间接捕获，例如肺活量测定法、体体积描记法、脉冲振荡法 (IOS) 和多次呼吸氮气洗脱。 对于临床实践，重要的是采用易于使用的临床措施，如 IOS 和肺活量测定法，来描述各种严重哮喘 SAD 亚型。

异质性气道狭窄是与阻力和电抗相关的严重哮喘的重要标志。 在 25% 到 75% (FEF25-75%) 之间，IOS 似乎比依赖于努力的用力呼气流量具有更好的检测 SAD 的灵敏度。 肺量计是测量肺功能的标准方法，不太可能反映 SAD 的病理生理学，因为它测量的是主要从较大的中央气道传播的体积流量；因此，检测哮喘患者小气道和气道滞留的变化存在局限性。 此外，对于许多患有影响测试程序的合并症的老年患者，以及缺乏患者合作的情况，例如儿童或身体和认知受限的患者，肺活量测定的性能仍然具有挑战性。 因此，更容易获得的 SAD 测试对于患者评估至关重要。

使用商业化的强制振荡技术 (FOT) 设备来评估阻塞性疾病（如哮喘）的阻抗已得到普及。 早期的 FOT 仪器一次只允许通过一个声音频率。 一些较新的 FOT 现在同时使用两种或三种不同频率的声波。 IOS 是 FOT 的一种改进技术，可以一次使用多个声音频率。 尽管 FOT 设备通常具有可比性，但 IOS 是临床实践中最常用的 FOT 类型。 IOS 是一种无创且方便的技术，通过一种无需费力且对患者友好的方式来测量潮式呼吸期间的气道阻力和电抗，用于评估肺功能和外周气道功能障碍，提供振荡压力的广泛描述并提供更好的阻力数学分析与 FOT 相比，使用快速傅立叶变换 (FFT) 技术的电抗。 在 FOT 中，不同频率的声波按顺序传输，而在 IOS 中，传输可以在数学上分解为不同频率的脉冲。 这有助于减少测试时间并提供高信噪比分辨率。 阻力可以概念化为声波需要穿过气道并使肺部膨胀。 呼吸系统的电抗由呼吸系统的惰性和弹性特性组成。 声波前面的力（阻力）和声波后面响应波的压力而产生的力（电抗）的总和等于整个呼吸系统的阻抗；因此允许被动测量肺力学。 重要的是，IOS 可以区分小气道阻塞和大气道阻塞，并且比外周气道疾病的肺活量测定法更敏感。

使用 IOS 将 SAD 临床分类为亚型是有意义的，因为它与全球哮喘倡议 (GINA) 严重程度阶段、哮喘控制、生活质量和恶化有关。 IOS 可用于确定基线肺功能，证明对支气管扩张剂或支气管激发的反应，以及预测哮喘加重和疾病控制丧失，尤其是对于患有阻塞性气道疾病的儿童和老年人。 此外，IOS 的 SAD 亚型分类已被用于确定适当的气道炎症治疗所需的吸入皮质类固醇颗粒大小。

严重哮喘患者小气道中的嗜酸性粒细胞炎症被认为是疾病严重程度的重要标志。 在临床试验中，美泊利单抗治疗可将恶化率降低近一半，同时症状评分和第一秒用力呼气容积 (FEV1) 在开始美泊利单抗治疗的第一个月后出现适度改善。 然而，患者报告的主要结果与应探讨的肺功能之间存在明显差异。

最近有报道称，美泊利单抗可改善重度嗜酸性粒细胞性哮喘的小气道功能，如通过多次呼吸氮气冲洗试验检测到的那样。 第一次美泊利单抗注射后小气道功能迅速改善，并且与大多数患者的持续反应相关。 然而，关于设备选择、气体和跨系统标准化的知识差距是导致委员会得出结论的关键问题，即多次呼吸氮气冲洗测试尚未准备好用作哮喘患者的临床试验终点。

在过去的几个月中，据记载，FOT 可能是记录和监测美泊利单抗治疗严重嗜酸性粒细胞性哮喘疗效的有效方法。 在这项研究中，FOT 检测到早期治疗引起的外周气道功能变化。 该研究包括 18 名患有严重嗜酸性粒细胞性哮喘的患者，他们是美泊利单抗治疗的候选者，没有纳入其他对照组。 这些初步结果激发了进一步的前瞻性研究，以评估使用其他 FOT 设备（如 IOS）的呼吸力学；从而通过打开肺的静区来丰富关于小气道哮喘表型的知识。

假设 研究人员假设，小气道功能的早期改善可能是抗白细胞介素 5 (IL-5) 单克隆抗体治疗严重未控制的嗜酸性粒细胞性哮喘患者疗效的重要因素。 研究人员推测可以使用 IOS 有效地评估 SAD。 因此，这项研究可能会产生新的 SAD 亚型，在抗 IL-5 因子治疗的背景下可能具有临床相关性。 研究人员假设，与伴有或不伴有固定气道阻塞的伴有或不伴有固定气道阻塞的伴有或不伴有严重未受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘的患者相比，健康个体和患有严重受控哮喘的患者会表现出较小程度的 SAD。

目标 研究人员试图通过 IOS 描述开始美泊利单抗治疗的重度嗜酸粒细胞性哮喘患者呼吸力学的早期变化。 检测到的参数将与一组年龄和性别匹配的健康对照以及一组严重控制的哮喘患者进行比较，这些患者的年龄和性别需要高剂量吸入皮质类固醇（ICS）/长效β-激动剂（ LABA) 联合疗法以防止哮喘失控。

方法 研究人群 该样本将由 40 名年龄在 18 至 82 岁之间的患者组成，这些患者尽管接受了高剂量 ICS/LABA 联合治疗，但仍患有未控制的严重嗜酸性粒细胞性哮喘。

抽样 每年约有 1000 名哮喘患者在希腊色萨利大学呼吸内科哮喘外部病房接受治疗。 尽管如此，为了确实达到估计的研究样本量、最大限度地提高响应率并减少调查误差，色萨利大学呼吸医学系将与希腊中部和北部的私人呼吸内科医生网络合作，该网络服务于人口基数约为 3,000,000。 将定期开展哮喘教育计划，通过在希腊中部和北部的呼吸内科和私营部门之间建立社区联系，提高对严重哮喘的认识，改善哮喘的控制和管理。

此外，色萨利大学呼吸医学系通过与希腊中部和北部的 10 个初级卫生保健中心开展的超过 12 个临床-社区伙伴关系肺活量监测计划，已经建立了一个由研究人员、专家和医疗保健从业者组成的网络，该网络是对及早发现未控制的哮喘患者至关重要。

伦理学 根据赫尔辛基宣言，研究前将获得所有受试者的口头和书面知情同意书。 该方案已获得拉里萨大学医院伦理委员会的批准（批准号：48841/25/10/2019） 目标招募/样本量：（临床研究所需）130（40 名严重未控制的嗜酸性粒细胞性哮喘患者开始美泊利单抗治疗， 40 名接受高剂量 ICS/LABA 联合治疗的严重控制性哮喘患者，以及 50 名年龄和性别相匹配的健康人）。 该临床试验将由外部赞助商葛兰素史克 (GSK) 赞助。

研究设计和方法 这将是一项为期 2 年的前瞻性队列研究。 患者将接受每 4 周一次 100 毫克皮下注射的美泊利单抗。 受试者将在第 0 次访视（第 0 周）开始接受皮下美泊利单抗（100 mg）注射，然后在第 2 周（第 2 周）和第 4 周（第 4 周）进行重新评估，并继续每月治疗并在第 3 周（第 12 周）和六个月（第 26 周）。 患者不会在第 0 周和第 12 周之间改变他们通常的治疗方案；从而减轻任何其他潜在的混杂因素。

将在第 0 次就诊时按以下顺序进行详细的肺功能测试：呼出的一氧化氮 (FeNO) 分数、IOS 性能，然后是肺活量测定和肺容量测量。 所有测试将在美泊利单抗注射前和注射后 30 分钟进行。 将填写哮喘控制和生活质量问卷。 所有测试将在第 0 周、第 4 周、第 12 周和第 26 周进行。

测量 在每次门诊就诊时，研究人员将评估肺量计、IOS 和肺容量测试的结果，并将执行 5 项哮喘控制问卷 (ACQ-5)、哮喘控制测试 (ACT) 和哮喘生活质量问卷(AQLQ)。

哮喘控制问卷 (ACQ-5) 症状控制将使用仅有症状的 5 项哮喘控制问卷 (ACQ-5) 来确定。 分数 > 1.5 表示控制不佳，个体变化 > 0.5 具有临床意义。

哮喘控制测试 (ACT) ACT 将为我们提供过去 4 周哮喘控制情况的概况，总分为 25 分。 分数低于 20 表示过去 4 周内哮喘可能未得到控制。

哮喘生活质量问卷 (AQLQ) 哮喘生活质量问卷 (AQLQ) 是一份包含 20 个项目的自填问卷，涵盖四个维度（呼吸困难、情绪、社交限制和担忧），并给出总分和分量表分数。 患者必须对一系列描述哮喘（或其治疗）如何影响他们的陈述做出回应，并指出在过去的四个星期中哪个选项最适合他们。 10 分对应于生活质量的最大损害，0 分对应于没有损害。

肺功能测试 呼出的一氧化氮 (FeNO) 分数。 呼出的一氧化氮 (FeNO) 分数（MEDISOFT，医学图形公司，美国明尼苏达州）将根据美国胸科学会/欧洲呼吸学会 (ATS/ERS) 指南进行。 已发布正常 FeNO 水平 < 十亿分之 25 (ppb) 和升高 FeNO > 50 ppb 的推荐截止值。

脉冲振荡法 (IOS) IOS 测量将根据标准指南使用 Jaeger MasterScreen IOS 系统（Carefusion，德国，JLAB 软件版本 5.22.1.50）一式三份进行。 每天使用 3-L 体积注射器进行体积校准，每天使用标准 0.2 Kpa.s.L-1 电阻网确认电阻测量的准确性。 每位患者将坐直，戴上鼻夹，用手按压脸颊以防止上呼吸道分流。 为避免漏气，患者将嘴唇紧闭咬嘴。 当扬声器随患者呼吸移动而产生脉冲时，压力和流量传感器将测量呼吸系统中的吸气和呼气流量以及压力变化。 5 Hz 时阻力的平均值（R5：表示总气道阻力）； 20 Hz 时的阻力（R20：近似中央气道阻力）； R5和R20的区别（R5-R20：被认为是小航道的指标）； 5 Hz 时的电抗（X5：与合规性有关）；谐振频率（Fres）；和低频 X (AX) 值的集成区域将如先前报告的那样导出。 Fres 和 AX 是检测呼气流量限制的值。 R5-R20 和 AX 被认为反映了肺静区的变化。 IOS 数据将由专家临床医生离线仔细审查和质量保证，以拒绝受气流泄漏或吞咽伪影影响的部分。 IOS 测量的可接受性标准将包括 5 Hz 时 ≥0.6 的相干值，Zrs 的测试变异系数 <15%（至少进行三项测试）和通过目视检查测量的流量描记中不存在以下特征（吞咽、声门关闭、咬嘴周围泄漏、鼻夹密封不当）。 将选择具有最低呼吸阻力的三个可接受的尝试中最好的进行最终数据分析。 在此研究期间，一名技术人员将获得所有 IOS 测量值。

将根据 ATS/ERS 指南进行肺活量测定法（Spirolab, MIR, Rome, Italy）。 预测值将来自 Global Lung Initiative。 为避免用力呼气对气道产生任何负面影响，永远不会在 IOS 测量之前进行肺活量测定。 预测用力肺活量百分比 (%FVC)、预测 1 秒内用力呼气量百分比 (%FEV1)、FEV1/FVC 比率、预测最大呼气中期流量百分比 (%MMEF) 以及预测峰值百分比将获得呼气流量 (%PEF)。 将选择至少三个技术上可接受的结果中最好的。

定容体积描记器 肺容积测量 总肺活量 (TLC)、残气量 (RV)、RV/TLC 比率] 和气道阻力 (Raw) 将在定容体积描记器 (CardinalHealth, Yorba Linda, CA, USA) 中测量) 如前所述。

统计计划或数据分析

将使用统计程序 SPSS 22 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA) 分析数据。 定量变量将表示为带标准差 (SD) 的平均值，定性变量将表示为带百分比的频率。 卡方检验将用于探索定性变量之间的任何关联。 当因变量是有序的或连续的时，为了识别两个独立组之间的差异，非配对 t 检验或 Mann-Whitney U 检验将分别用于正态分布和偏斜数据。 两个以上不相关组之间的差异将通过单向方差分析 (ANOVA) 进行检验。 当 P 值 <0.05 时，结果将被视为具有统计学意义。

限制

这将是第一项使用 IOS 研究开始美泊利单抗治疗的严重不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘患者的小气道功能障碍的研究。 虽然示波法测量被描述为小气道功能障碍的标志，但定义 SAD 的正常参考范围或阈值尚未确定。 然而，作为临床实践中最常用的 FOT 类型，IOS 具有许多优势，包括使用简单的潮气式呼吸机动来对抗肺活量测定中应用的强制机动，因此需要更少的努力，同时它证明了早期疾病的变化，其中肺活量测定是正常的.

预期入学率：（临床研究需要）

每月 1 至 4 名患者

预计研究开始日期：（FSFV/研究开始/分析开始）2020 年 5 月

预计研究完成日期：（LSLV/研究结束/分析完成）2023 年 9 月