Impulsoscillometrimålinger hos alvorlig eosinofile astmatikere før og etter anti-IL-5-faktorinitiering (IMPOSE)

VITENSKAPLIG RASJON Astma er en inflammatorisk luftveissykdom som påvirker hele bronkialtreet. Betydningen av små luftveier ved astma er godt dokumentert. Små luftveier er definert som de med en indre diameter på 2 mm eller mindre, som omtales som den stille sonen i lungene. Små luftveissykdom (SAD) er tilstede hos pasienter med alle stadier av astma, men den er spesielt utbredt hos de med mer alvorlig sykdom og hyppigere symptomer. Spesielt har den stille sonen vært relatert til astmakontroll, alvorlighetsgrad og risiko for forverring. SAD er mer utbredt hos astmatiske pasienter med fast luftstrømsobstruksjon sammenlignet med astmatiske pasienter uten fast luftstrømsobstruksjon.

De små luftveiene bidrar til motstanden i luftveiene til pasienter med obstruktiv luftveissykdom. Det ble anslått at total motstand mot små luftveier var 24 % av total luftveismotstand hos friske voksne og økte til 34 % hos asymptomatiske nydiagnostiserte pasienter med astma og 51 % hos pasienter med alvorlig astma.

Strukturelle endringer på peribronkiolært nivå bidrar til patogenesen av funksjonelle abnormiteter observert hos pasienter med alvorlig astma. Ombygging kan påvirke stivheten i små luftveisvegger, og dermed endre deres utvidbarhet. En økning i type kollagen, matrisemetalloproteinase og fibronektin og en reduksjon i kollagen III lokalisert til den ytre delen av lungen ble funnet hos pasienter som døde av astma. Det har nylig blitt dokumentert at disse strukturelle abnormitetene hos pasienter med alvorlig astma er assosiert med en høyere frekvens av eksaserbasjoner, verre alvorlighetsgrad av astma, livskvalitet og astmakontroll. Dessuten er det rapportert reproduserbart høyere alveolære NO-konsentrasjoner i den ildfaste astmagruppen sammenlignet med den mild-moderate astmagruppen, noe som støtter hypotesen om at refraktær astma er assosiert med distal lungebetennelse.

Selv om det i økende grad erkjennes at de små luftveiene spiller en viktig rolle ved alvorlig astma og SAD kan komplisere alvorlig astmabehandling, er det notorisk vanskelig å måle betennelse og/eller dysfunksjon i små luftveier. SAD er en kompleks og stille signatur på alvorlig astma som sannsynligvis direkte eller indirekte fanges opp av kombinasjoner av fysiologiske tester, som spirometri, kroppspletysmografi, impulsoscillometri (IOS) og nitrogenutvasking i flere pust. For klinisk praksis er det viktig å ta i bruk brukervennlige kliniske tiltak, som IOS og spirometri, for å avgrense ulike SAD-subtyper av alvorlig astma.

Heterogen luftveisinnsnevring er en betydelig markør for alvorlig astma relatert til resistens og reaktans. IOS så ut til å ha bedre følsomhet for å oppdage SAD enn innsatsavhengig tvungen ekspirasjonsstrøm mellom 25 % og 75 % (FEF25-75 %). Spirometri, som er standardmetoden for måling av lungefunksjon, reflekterer neppe patofysiologien til SAD siden den måler bulkstrøm som hovedsakelig forplanter seg fra de større sentrale luftveiene; derfor er det begrensninger i å oppdage endringer i små luftveier og luftveier hos pasienter med astma. Videre er spirometriytelse fortsatt utfordrende for mange eldre pasienter som har komorbiditeter som påvirker testprosedyren, så vel som i tilfeller der pasientsamarbeid mangler, for eksempel barn eller pasienter med fysiske og kognitive begrensninger. Derfor er en mer lett tilgjengelig test for SAD avgjørende for pasientvurdering.

Bruken av kommersialiserte tvungen oscillasjonsteknikk (FOT) enheter for å vurdere impedans i obstruktive sykdommer som astma har vunnet popularitet. De tidligere FOT-instrumentene tillot bare én lydfrekvens å passere om gangen. Noen av de nyere FOT-ene bruker nå lydbølger med to eller tre forskjellige frekvenser på en gang. IOS er en improvisert teknikk av den FOT som kan bruke flere lydfrekvenser på en gang. Selv om FOT-enheter generelt er sammenlignbare, er IOS den mest brukte typen FOT i klinisk praksis. IOS er en ikke-invasiv og praktisk teknikk for å måle både luftveismotstand og reaktans under tidevannspusting ved hjelp av en innsatsuavhengig og pasientvennlig modalitet for å evaluere lungefunksjon og perifer luftveisdysfunksjon, som gir en omfattende beskrivelse av oscillerende trykk og gir bedre matematiske analyser av motstand og reaktans ved bruk av rask Fourier-transformasjon (FFT)-teknikk sammenlignet med FOT. I FOT ble lydbølgene med forskjellige frekvenser overført sekvensielt, mens i IOS sendes en impuls, som matematisk kan dekomponeres i forskjellige frekvenser. Dette bidrar til å redusere tiden for testen og gir også en høy signal-til-støy-oppløsning. Motstand kan konseptualiseres som en lydbølge krever å reise gjennom luftveiene og blåse opp lungen. Reaktansen til luftveiene er sammensatt av de inerte og elastiske egenskapene til luftveiene. Summen av kreftene foran lydbølgen (motstand) og de som genereres bak lydbølgen som respons på trykket fra bølgen (reaktansen) er lik impedansen til hele luftveiene; tillater dermed passiv måling av lungemekanikk. Viktigere, IOS kan skille liten luftveisobstruksjon fra stor luftveisobstruksjon og er mer følsom enn spirometri for perifer luftveissykdom.

Den kliniske klassifiseringen av SAD i undertyper ved bruk av IOS er meningsfull, gitt dens tilknytning til Global Initiative for Asthma (GINA) alvorlighetsstadier, astmakontroll, livskvalitet og eksaserbasjoner. IOS kan være nyttig for å bestemme baseline lungefunksjon, demonstrere en respons på bronkodilatator eller bronkoprovokasjon, og forutsi astmaforverring og tap av sykdomskontroll, spesielt hos barn og eldre med obstruktive luftveissykdommer. Dessuten har SAD-subtypeklassifiseringen med IOS blitt brukt for å bestemme partikkelstørrelsen for inhalerte kortikosteroider som er nødvendig for riktig behandling av luftveisbetennelse.

Eosinofil betennelse i de små luftveiene hos pasienter med alvorlig astma anses å være en viktig markør for sykdommens alvorlighetsgrad. I kliniske studier reduserer behandling med mepolizumab forverringsfrekvensen med nesten halvparten sammen med beskjedne forbedringer i symptomskåre og tvunget ekspirasjonsvolum på 1 s (FEV1) tidlig etter den første måneden etter oppstart av mepolizumabbehandling. Imidlertid er det en tilsynelatende avvik mellom store pasientrapporterte utfall og lungefunksjon som bør utforskes.

Det har nylig blitt rapportert at mepolizumab forbedrer funksjonen i de små luftveiene ved alvorlig eosinofil astma som påvist ved en nitrogenutvaskingstest med flere pust. Forbedringen i funksjon av små luftveier ble sett raskt etter den første mepolizumab-injeksjonen og var assosiert med en vedvarende respons hos de fleste pasientene. Imidlertid er kunnskapshull om valg av enhet, gass og standardisering på tvers av systemer nøkkelspørsmål som fører til at komiteen konkluderer med at nitrogenutvaskingstesten med flere pust ikke er klar til bruk som et endepunkt for kliniske studier hos astmatikere.

De siste månedene har det blitt dokumentert at FOT kan være en effektiv metode for å dokumentere og overvåke effekten av mepolizumab ved behandling av alvorlig eosinofil astma. I denne studien oppdaget FOT tidlige behandlingsinduserte endringer i funksjonen av perifere luftveier. Denne studien inkluderte 18 pasienter med alvorlig eosinofil astma, kandidater for mepolizumab-behandling, og ingen andre kontrollgrupper ble registrert. Disse foreløpige resultatene motiverer ytterligere prospektive studier for å evaluere respirasjonsmekanikk ved bruk av andre FOT-enheter som IOS; dermed berike kunnskapen om astma-fenotypen i små luftveier ved å låse opp lungens stille sone.

HYPOTESE Etterforskerne antar at tidlig forbedring av funksjonen i små luftveier kan være en betydelig bidragsyter til den terapeutiske responsen av anti-interleukin 5 (IL-5) monoklonalt antistoffbehandling hos pasienter med alvorlig ukontrollert eosinofil astma. Etterforskerne spekulerer i at SAD kan evalueres effektivt ved hjelp av IOS. Følgelig kan denne studien føre til nye SAD-subtyper med mulig klinisk relevans i sammenheng med behandling med en anti-IL-5-faktor. Etterforskerne antar at friske individer og pasienter med alvorlig kontrollert astma vil avsløre en mindre grad av SAD enn pasienter med alvorlig ukontrollert eosinofil astma med eller uten fast luftveisobstruksjon.

MÅL Etterforskerne forsøkte å beskrive tidlige endringer i respirasjonsmekanikken ved hjelp av IOS hos pasienter med alvorlig eosinofil astma som startet behandling med mepolizumab. De påviste parametrene vil bli sammenlignet med en gruppe matchede for alder og kjønn sunne kontroller, så vel som med en gruppe pasienter med alvorlig kontrollert astma matchet for alder og kjønn som krever høydose inhalerte kortikosteroider (ICS)/langtidsvirkende beta-agonist ( LABA) kombinasjonsbehandling for å forhindre at astma blir ukontrollert.

METODER Studiepopulasjon Prøven vil bestå av 40 pasienter mellom 18 og 82 år med ukontrollert alvorlig eosinofil astma til tross for høydose ICS/LABA kombinasjonsbehandling.

Prøvetaking Omtrent 1000 pasienter med astma per år behandles i den eksterne enheten for astma for luftveismedisin ved University of Thessaly i Hellas. Ikke desto mindre, for å oppnå den estimerte prøvestørrelsen for studien, for å maksimere svarprosenten og for å redusere undersøkelsesfeil, vil Respirasjonsmedisinsk avdeling ved University of Thessaly samarbeide med et nettverk av private luftveisleger i Sentral- og Nord-Hellas som betjener et befolkningsgrunnlag på rundt 3.000.000. Astmautdanningsprogrammer vil regelmessig finne sted for å øke bevisstheten om alvorlig astma, forbedre astmakontroll og håndtering ved å skape et fellesskap mellom avdeling for luftveismedisin og privat sektor fra hele det sentrale og nordlige Hellas.

Videre har respirasjonsmedisinsk avdeling ved University of Thessaly, via mer enn 12 spirometriovervåkingsprogrammer for spirometri i kliniske fellesskap med ti primære helsesentre i Sentral- og Nord-Hellas, allerede opprettet et nettverk av forskere, eksperter og helsepersonell som er svært viktig for tidlig å identifisere pasienter med ukontrollert astma.

Etikk Muntlig og skriftlig informert samtykke vil bli innhentet fra alle forsøkspersoner før studien, ifølge Helsinki-erklæringen. Protokollen er allerede godkjent av Larissa University Hospital Ethics Committee (Godkjenningsnummer: 48841/25/10/2019) Målregistrering/prøvestørrelse: (Påkrevd for kliniske studier) 130 (40 pasienter med alvorlig ukontrollert eosinofil astma som starter behandling med mepolizumab, 40 pasienter med alvorlig kontrollert astma som medisinerer med høydose ICS/LABA kombinasjonsbehandling, og 50 friske individer matchet for alder og kjønn). Denne kliniske studien vil bli sponset av en ekstern sponsor, GlaxoSmithKline (GSK).

Studiedesign og metoder Dette vil være en 2-årig prospektiv kohortstudie. Pasienter vil få mepolizumab, som vil bli administrert som en 100 mg subkutan dose hver fjerde uke. Pasienter vil være tilstede for subkutan mepolizumab (100 mg) injeksjon først ved besøk 0 (uke 0), deretter for revurdering etter to (uke 2) og fire uker (uke 4) og fortsatt månedlig behandling med revurdering ved tre (uke 12) og seks måneder (uke 26). Pasientene vil ikke endre sitt vanlige behandlingsregime mellom uke 0 og uke 12; dermed redusere enhver annen potensiell forvirring.

Detaljerte lungefunksjonstester vil bli utført ved besøk 0 i følgende rekkefølge: fraksjon av utåndet nitrogenoksid (FeNO), IOS-ytelse, deretter spirometri og måling av lungevolum. All testing vil bli utført før og 30 minutter etter mepolizumab-injeksjonen. Spørreskjemaer for astmakontroll og livskvalitet vil bli fylt ut. All testing vil bli utført i uke 0, uke 4, uke 12 og uke 26.

Målinger Ved hvert klinikkbesøk vil etterforskerne evaluere resultatene av spirometriske, IOS- og lungevolumtester og administrere 5-elements astmakontrollspørreskjema (ACQ-5), astmakontrolltest (ACT) og livskvalitetsspørreskjema for astma. (AQLQ).

Astmakontrollspørreskjema (ACQ-5) Symptomkontroll vil bli bestemt ved å bruke astmakontrollspørreskjemaet (ACQ-5) som kun består av 5 punkter. En skår > 1,5 indikerer dårlig kontroll og en individuell endring > 0,5 er klinisk viktig.

Astmakontrolltest (ACT) ACT vil gi oss et øyeblikksbilde av hvor godt astma har blitt kontrollert de siste fire ukene, og gir en poengsum på 25. En score på mindre enn 20 betyr at astma kanskje ikke har blitt kontrollert i løpet av de siste fire ukene.

Astma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) Astma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) er et 20-elements selvadministrert spørreskjema som dekker fire dimensjoner (pustløshet, humør, sosial begrensning og bekymring) og gir en totalscore og subskalerer skårer. Pasienter må svare på en rekke utsagn som beskriver hvordan astma (eller dens behandling) påvirker dem og angi hvilket alternativ som gjelder dem de siste fire ukene. En skår på 10 tilsvarer maksimal svekkelse av livskvalitet og en skåre på 0 tilsvarer ingen svekkelse.

Lungefunksjonstester Fraksjon av utåndet nitrogenoksid (FeNO). Fraksjonen av utåndet nitrogenoksid (FeNO) (MEDISOFT, MEDICAL GRAPHICS CORP, Minnesota, USA) vil bli utført i henhold til retningslinjene fra American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS). Anbefalte grenseverdier for normale FeNO-nivåer < 25 deler per milliard (ppb) og forhøyet FeNO > 50 ppb er publisert.

Impulsoscillometri (IOS) IOS-målinger vil bli utført i tre eksemplarer i henhold til standard retningslinjer, med et Jaeger MasterScreen IOS-system (Carefusion, Tyskland, JLAB programvareversjon 5.22.1.50). En volumkalibrering vil bli utført daglig med en 3-L volumsprøyte, og nøyaktigheten av motstandsmålinger vil bli bekreftet daglig ved bruk av et standard 0,2 Kpa.s.L-1 motstandsnett. Hver pasient vil sitte oppreist, ha på seg en neseklemme og trykke på kinnene med hendene for å forhindre en øvre luftveisshunt. For å unngå luftlekkasje vil pasienter forsegle leppene tett rundt munnstykket. Mens impulsen vil bli produsert av høyttaleren beveger seg med pasientens pust, vil en trykk- og strømningstransduser måle inspiratorisk og ekspiratorisk strømning og trykkendringer i respirasjonssystemet. Gjennomsnittsverdier for motstand ved 5 Hz (R5: indikerer total luftveismotstand); motstand ved 20 Hz (R20: tilnærmet sentral luftveismotstand); forskjellen mellom R5 og R20 (R5-R20: anses å være en indeks for små luftveier); reaktans ved 5 Hz (X5: gjelder samsvar); resonansfrekvens (Fres); og integrert område med lavfrekvente X (AX) verdier vil bli utledet som tidligere rapportert. Fres og AX er verdier som oppdager ekspiratoriske strømningsbegrensninger. R5-R20 og AX antas å reflektere endringer i den stille sonen i lungene. IOS-data vil bli nøye gjennomgått offline og kvalitetssikret av ekspertklinikere, for å avvise segmenter som er påvirket av luftstrømlekkasje eller svelgingsartefakter. Akseptabilitetskriterier for IOS-målinger vil inkludere koherensverdier på ≥0,6 ved 5 Hz, mellom testvariasjonskoeffisient på Zrs på <15 % (med minimum tre tester) og fraværet av følgende funksjoner i strømningssporingen målt ved visuelle inspeksjoner (svelging, glottis lukking, lekkasje rundt munnstykket, feil forsegling med neseklemmen). Det beste av tre akseptable forsøk med lavest respirasjonsmotstand vil bli valgt for den endelige dataanalysen. I løpet av denne studien vil en tekniker innhente alle IOS-målinger.

Spirometri Spirometri (Spirolab, MIR, Roma, Italia) vil bli utført i henhold til ATS/ERS retningslinjer. Forutsagte verdier vil bli utledet fra Global Lung Initiative. For å unngå negative effekter av tvungen ekspirasjon på luftveiene, vil spirometri aldri bli utført før IOS-målingene. Prosenten forutsagt tvungen vital kapasitet (%FVC), prosenten forutsagt tvungen ekspirasjonsvolum på 1 s (%FEV1), FEV1/FVC-forholdet, prosenten forutsagt maksimal midt-ekspiratorisk flyt (%MMEF) og prosenten forutsagt topp ekspirasjonsstrøm (%PEF) ville oppnås. Det beste av minst tre teknisk akseptable resultater vil bli valgt.

Konstantvolumpletysmograf Lungevolummåling total lungekapasitet (TLC), restvolum (RV), forholdet RV/TLC] og luftveismotstand (Raw) vil bli målt i en konstantvolumpletysmograf (CardinalHealth, Yorba Linda, CA, USA ) som tidligere beskrevet.

Statistisk plan eller dataanalyse

Data vil bli analysert ved hjelp av statistikkprogrammet SPSS 22 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA). Kvantitative variabler vil presenteres som gjennomsnitt med standardavvik (SD), og kvalitative variabler vil presenteres som frekvenser med prosenter. Kikvadrattest vil bli brukt for å utforske eventuelle assosiasjoner mellom kvalitative variabler. For å identifisere forskjeller mellom to uavhengige grupper når den avhengige variabelen enten vil være ordinær eller kontinuerlig, vil uparrede t-tester eller Mann-Whitney U-tester brukes for henholdsvis normalfordelte og skjeve data. Forskjeller mellom mer enn to urelaterte grupper vil bli testet ved enveis variansanalyse (ANOVA). Et resultat vil bli vurdert som statistisk signifikant når P-verdien vil være <0,05.

Begrensninger

Dette vil være den første studien som undersøker dysfunksjon i små luftveier ved bruk av IOS hos pasienter med alvorlig ukontrollert eosinofil astma som starter behandling med mepolizumab. Mens oscillometrimålinger blir fremstilt som en markør for liten luftveisdysfunksjon, er de normale referanseområdene eller terskelen for å definere SAD ennå ikke etablert. Imidlertid har IOS mange fordeler som er den mest brukte typen FOT i klinisk praksis, inkludert bruk av enkle tidevannspustemanøvrer mot tvangsmanøvrer brukt i spirometri og krever dermed mindre innsats, mens den viser en endring i tidlig sykdom der spirometri er normal .

Forventet påmeldingsrate: (påkrevd for kliniske studier)

1 til 4 pasienter per måned

Estimert studiestartdato: (FSFV/Studiestart/Analysestart) mai 2020

Estimert studiegjennomføringsdato: (LSLV/Studieslutt/Analysis Complete) september 2023