Impulzus oszcillometriás mérések súlyos eozinofil asztmás betegeknél az anti-IL-5 faktor beindítása előtt és után (IMPOSE)

TUDOMÁNYOS INDOKOLÁS Az asztma egy gyulladásos légúti betegség, amely az egész hörgőfát érinti. A kis légutak jelentősége az asztmában jól dokumentált. A kis légutak a 2 mm vagy annál kisebb belső átmérőjűek, amelyeket a tüdő csendes zónájának neveznek. A kis légúti betegség (SAD) az asztma minden stádiumában szenvedő betegeknél jelen van, de különösen elterjedt azoknál, akiknél súlyosabb a betegség és gyakoribbak a tünetek. A csendes zóna különösen az asztma kontrolljával, súlyosságával és az exacerbáció kockázatával kapcsolatos. Az SAD gyakoribb a fix légáramlási elzáródású asztmás betegeknél, mint a fix légáramlási obstrukcióval nem rendelkező asztmás betegeknél.

A kis légutak hozzájárulnak az obstruktív légúti betegségben szenvedő betegek légútjainak ellenállásához. Becslések szerint a teljes kislégúti rezisztencia a teljes légúti ellenállás 24%-át tette ki egészséges felnőtteknél, és 34%-ra nőtt a tünetmentes, újonnan diagnosztizált asztmás betegeknél és 51%-ára a súlyos asztmában szenvedő betegeknél.

A peribronchioláris szinten bekövetkező szerkezeti változások hozzájárulnak a súlyos asztmában szenvedő betegeknél megfigyelt funkcionális rendellenességek patogeneziséhez. Az átalakítás befolyásolhatja a kis légúti falak merevségét, ezáltal megváltoztatva a tágíthatóságukat. Asztmában elhunyt betegeknél a kollagén, a mátrix metalloproteináz és a fibronektin szintjének növekedését, valamint a tüdő külső részében lokalizált kollagén III csökkenést találtak. A közelmúltban dokumentálták, hogy ezek a szerkezeti rendellenességek súlyos asztmában szenvedő betegeknél nagyobb gyakorisággal, az asztma rosszabb súlyosságával, az életminőséggel és az asztma kontrollálásával járnak. Ezenkívül reprodukálhatóan magasabb alveoláris NO-koncentrációról számoltak be a refrakter asztmás csoportban, mint az enyhe-közepes asztmás csoportban, alátámasztva azt a hipotézist, hogy a refrakter asztma összefügg a distalis tüdőgyulladással.

Bár egyre inkább felismerik, hogy a kis légutak fontos szerepet játszanak a súlyos asztmában, és az SAD bonyolíthatja a súlyos asztma kezelését, köztudottan nehéz mérni a kis légutak gyulladását és/vagy diszfunkcióját. Az SAD a súlyos asztma összetett és csendes jele, amelyet valószínűleg közvetlenül vagy közvetve olyan fiziológiai tesztek kombinációi rögzítenek, mint a spirometria, a test pletizmográfia, az impulzusoszcillometria (IOS) és a többszörös légzési nitrogénkimosás. A klinikai gyakorlatban fontos, hogy könnyen használható klinikai módszereket alkalmazzanak, például IOS-t és spirometriát, hogy körülhatárolják a súlyos asztma SAD különböző altípusait.

A heterogén légúti szűkület a súlyos asztma jelentős markere, amely a rezisztenciával és a reaktanciával kapcsolatos. Úgy tűnt, hogy az IOS jobb érzékenységgel érzékeli a SAD-t, mint az erőfeszítéstől függő kényszerített kilégzési áramlás 25% és 75% között (FEF25-75%). A spirometria, amely a tüdőfunkció mérésének standard módszere, valószínűleg nem tükrözi az SAD patofiziológiáját, mivel a túlnyomórészt a nagyobb központi légutakból terjedő tömegáramlást méri; ezért az asztmás betegek kislégúti változásainak és légúti csapdájának kimutatása korlátozott. Ezenkívül a spirometria teljesítménye továbbra is kihívást jelent sok idős beteg számára, akiknek a vizsgálati eljárást befolyásoló társbetegségei vannak, valamint olyan esetekben, amikor a betegek együttműködése hiányzik, például gyermekek vagy fizikai és kognitív korlátokkal küzdő betegek. Ezért egy könnyebben elérhető SAD-teszt döntő fontosságú a betegek értékeléséhez.

A kereskedelmi forgalomba hozott kényszerített oszcillációs technika (FOT) használata az obstruktív betegségek, például az asztma impedanciájának felmérésére egyre népszerűbb. A korábbi FOT hangszerek egyszerre csak egy hangfrekvenciát engedtek át. Egyes újabb FOT-ok ma már két vagy három különböző frekvenciájú hanghullámokat használnak egyszerre. Az IOS ennek a FOT-nak egy rögtönzött technikája, amely egyszerre több hangfrekvenciát is használhat. Bár a FOT eszközök általában összehasonlíthatók, az IOS a leggyakrabban használt FOT típus a klinikai gyakorlatban. Az IOS egy noninvazív és kényelmes technika a légúti ellenállás és reaktancia mérésére dagályos légzés során egy erőfeszítéstől független és betegbarát módszerrel a tüdőfunkció és a perifériás légúti diszfunkció értékelésére, amely kiterjedt leírást ad az oszcillációs nyomásról és jobb matematikai elemzést ad az ellenállásról. és reaktancia a gyors Fourier transzformáció (FFT) technikával a FOT-hoz képest. A FOT-ban a különböző frekvenciájú hanghullámok egymás után, míg az IOS-ben matematikailag különböző frekvenciákra bontható impulzusok kerülnek továbbításra. Ez segít csökkenteni a teszt idejét, és magas jel-zaj felbontást biztosít. Az ellenállás úgy értelmezhető, mint a hanghullámnak ahhoz, hogy áthaladjon a légutakon és felfújja a tüdőt. A légzőrendszer reaktanciája a légzőrendszer inert és rugalmas tulajdonságaiból tevődik össze. A hanghullám előtti (ellenállás) és a hanghullám mögött a hullámnyomásra válaszul keletkező erők (reaktancia) összege megegyezik a teljes légzőrendszer impedanciájával; így lehetővé teszi a tüdőmechanika passzív mérését. Fontos, hogy az IOS meg tudja különböztetni a kis légúti elzáródást a nagy légúti elzáródástól, és perifériás légúti betegségek esetén érzékenyebb, mint a spirometria.

A SAD klinikai osztályozása altípusokba az IOS használatával jelentőségteljes, tekintettel a Global Initiative for Asthma (GINA) súlyossági szakaszaira, az asztma kontrolljára, az életminőségre és az exacerbációkra. Az IOS hasznos lehet a kiindulási tüdőfunkció meghatározásában, a hörgőtágító vagy hörgőprovokációra adott válasz kimutatásában, valamint az asztma súlyosbodásának és a betegségkontroll elvesztésének előrejelzésében, különösen az obstruktív légúti betegségben szenvedő gyermekek és idősek esetében. Ezen túlmenően, az IOS-szel végzett SAD altípus-besorolást használták annak meghatározására, hogy az inhalált kortikoszteroidok mekkora részecskemérete szükséges a légúti gyulladás megfelelő kezeléséhez.

A súlyos asztmában szenvedő betegek kis légútjaiban fellépő eozinofil gyulladás a betegség súlyosságának fontos markere. A klinikai vizsgálatok során a mepolizumab-kezelés csaknem felére csökkenti az exacerbáció arányát, valamint a tünetek pontszámának és a kényszerített kilégzési térfogatnak 1 másodpercen belüli (FEV1) mérsékelt javulását a mepolizumab-kezelés megkezdésének első hónapja után. Azonban nyilvánvaló eltérés mutatkozik a betegek által jelentett főbb kimenetelek és a tüdőfunkció között, amelyet fel kell tárni.

A közelmúltban beszámoltak arról, hogy a mepolizumab javítja a kis légutak funkcióját súlyos eozinofil asztmában, amint azt egy többszörös lélegzetű nitrogénkimosási teszt kimutatta. A kislégúti funkció javulása az első mepolizumab injekció beadása után gyorsan megfigyelhető volt, és a betegek többségénél tartós válaszreakcióhoz társult. Mindazonáltal az eszközök, a gáz és a rendszerek közötti szabványosítással kapcsolatos ismeretek hiányosságai olyan kulcskérdések, amelyek alapján a bizottság arra a következtetésre jutott, hogy a többszörös lélegzetvételű nitrogénkimosási teszt nem áll készen a klinikai vizsgálat végpontjaként asztmás betegeknél.

Az elmúlt néhány hónapban dokumentálták, hogy a FOT hatékony módszer lehet a mepolizumab hatékonyságának dokumentálására és nyomon követésére a súlyos eozinofil asztma kezelésében. Ebben a vizsgálatban a FOT korai kezelés által kiváltott változásokat mutatott ki a perifériás légutak működésében. Ebben a vizsgálatban 18 súlyos eozinofil asztmában szenvedő beteg vett részt, akik mepolizumab-kezelésre jelöltek, és más kontrollcsoportot nem vontak be. Ezek az előzetes eredmények további prospektív tanulmányokat motiválnak a légzésmechanika értékelésére más FOT eszközök, például az IOS használatával; így gazdagítva a kis légúti asztma fenotípusával kapcsolatos ismereteket a tüdő csendes zónájának feloldásával.

HIPOTÉZIS A kutatók azt feltételezik, hogy a kislégúti funkció korai javulása jelentős mértékben hozzájárulhat az anti-interleukin 5 (IL-5) monoklonális antitest terápia terápiás válaszához súlyos, kontrollálatlan eozinofil asztmában szenvedő betegeknél. A nyomozók azt feltételezik, hogy az SAD hatékonyan értékelhető az IOS segítségével. Következésképpen ez a vizsgálat új SAD-altípusokhoz vezethet, amelyek klinikai jelentőséggel bírhatnak az anti-IL-5 faktorral végzett kezelés összefüggésében. A kutatók azt feltételezik, hogy az egészséges egyének és a súlyos kontrollált asztmában szenvedő betegek kisebb mértékű SAD-t mutatnak be, mint a súlyos, kontrollálatlan eozinofil asztmában szenvedő betegek fix légúti obstrukcióval vagy anélkül.

CÉLKITŰZÉSEK A kutatók arra törekedtek, hogy a mepolizumab kezelést megkezdő, súlyos eozinofil asztmában szenvedő betegek IOS segítségével leírják a légzésmechanika korai változásait. A kimutatott paramétereket összehasonlítják az életkor és a nem szerint megfelelő egészséges kontrollcsoporttal, valamint a súlyos kontrollált asztmában szenvedő betegek egy csoportjával, akik életkoruknak és nemüknek megfelelően nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidot (ICS) / hosszú hatású béta-agonistát igényelnek. LABA) kombinált terápia az asztma kontrollálatlanná válásának megelőzésére.

MÓDSZEREK Vizsgálati populáció A minta 40, 18 és 82 év közötti betegből áll, akik kontrollálatlan, súlyos eozinofil asztmában szenvednek, annak ellenére, hogy nagy dózisú ICS/LABA kombinációs terápiát kaptak.

Mintavétel Évente hozzávetőleg 1000 asztmában szenvedő beteget kezelnek a görögországi Thesszáliai Egyetem Légúti Orvostudományi Tanszékének külső osztályán. Mindazonáltal a becsült vizsgálati mintanagyság biztos elérése, a válaszadási arány maximalizálása és a felmérési hibák csökkentése érdekében a Thesszáliai Egyetem Légúti Orvostudományi Tanszéke együttműködik a közép- és észak-görögországi magán légzőorvosok hálózatával. mintegy 3 000 000 fős lakosságszám. Az asztma oktatási programjai rendszeresen zajlanak majd a súlyos asztmára való figyelem felkeltése, az asztma kontrolljának és kezelésének javítása érdekében azáltal, hogy közösségi összeköttetést hoznak létre a Légzőszervi Osztály és a magánszektor között Görögország középső és északi részén.

Ezenkívül a Thesszáliai Egyetem Légúti Orvostudományi Tanszéke több mint 12 klinikai-közösségi partnerségi spirometriai megfigyelési programon keresztül tíz közép- és észak-görögországi elsődleges egészségügyi központtal már létrehozta a kutatókból, szakértőkből és egészségügyi szakemberekből álló hálózatot. létfontosságú a kontrollálatlan asztmában szenvedő betegek korai azonosításához.

Etika A helsinki nyilatkozat szerint a vizsgálat előtt minden alanytól szóbeli és írásos beleegyezést kell beszerezni. A protokollt a Larissa Egyetemi Kórház Etikai Bizottsága már jóváhagyta (Jóváhagyási szám: 48841/25/10/2019) Célfelvétel/mintanagyság: (Klinikai vizsgálatokhoz szükséges) 130 (40 súlyos, kontrollálatlan eozinofil asztmában szenvedő beteg, akik mepolizumab-kezelést kezdenek, 40 súlyos kontrollált asztmában szenvedő beteg, akik nagy dózisú ICS/LABA kombinációs terápiát kaptak, és 50 egészséges egyén életkorának és nemének megfelelően). Ezt a klinikai vizsgálatot egy külső szponzor, a GlaxoSmithKline (GSK) szponzorálja.

A tanulmány tervezése és módszerei Ez egy 2 éves prospektív, kohorsz tanulmány. A betegek mepolizumabot kapnak, amelyet négyhetente 100 mg-os szubkután adagban adnak be. Az alanyok a szubkután mepolizumab (100 mg) injekcióban először a 0. látogatáson (0. hét), majd a két (2. hét) és a négy héten (4. hét) ismételt értékelésen, majd a 3. (12. hét) és a további havi kezelésen lesznek. hat hónap (26. hét). A betegek a 0. és a 12. hét között nem változtatnak szokásos kezelési rendjükön; így enyhítve minden egyéb lehetséges zavaró tényezőt.

A 0. látogatáson részletes tüdőfunkciós vizsgálatokat végeznek a következő sorrendben: a kilégzett nitrogén-monoxid (FeNO) frakciója, az IOS teljesítménye, majd a spirometria és a tüdőtérfogat mérése. Minden vizsgálatot a mepolizumab injekció beadása előtt és utána 30 perccel kell elvégezni. Az asztma kontroll és életminőség kérdőívek kitöltése megtörténik. Minden vizsgálatot a 0., a 4., a 12. és a 26. héten hajtanak végre.

Mérések Minden klinikai látogatás alkalmával a vizsgálók értékelik a spirometriás, IOS- és tüdőtérfogat-tesztek eredményeit, és beadják az 5-pontos asztmakontroll kérdőívet (ACQ-5), az asztmakontroll tesztet (ACT) és az asztma életminőség-kérdőívet. (AQLQ).

Asztma kontroll kérdőív (ACQ-5) A tünetkontroll meghatározása a csak tüneteket tartalmazó, 5 tételes asztma kontroll kérdőív (ACQ-5) segítségével történik. Az 1,5-nél nagyobb pontszám rossz kontrollt jelez, a 0,5-nél nagyobb egyéni változás pedig klinikailag fontos.

Asztmakontroll teszt (ACT) Az ACT pillanatképet ad arról, hogy az asztma milyen jól kontrollált az elmúlt négy hétben, és 25-ből ad eredményt. A 20-nál kisebb pontszám azt jelenti, hogy az elmúlt négy hét során előfordulhat, hogy az asztmát nem sikerült kontrollálni.

Asthma Life Quality Questionnaire (AQLQ) Az Asthma Life Quality Questionnaire (AQLQ) egy 20 elemből álló önkitöltős kérdőív, amely négy dimenziót fed le (légzési nehézség, hangulat, szociális korlátozottság és aggodalom), és összpontszámot ad és alskálákat ad. A betegeknek válaszolniuk kell egy sor kijelentésre, amelyek leírják, hogy az asztma (vagy annak kezelése) hogyan érinti őket, és jelezniük kell, hogy az elmúlt négy hét során melyik lehetőség vonatkozik rájuk. A 10-es pontszám az életminőség maximális romlásának, a 0-s pedig a nem romlásnak felel meg.

Tüdőfunkciós vizsgálatok A kilégzett nitrogén-monoxid (FeNO) frakciója. A kilélegzett nitrogén-monoxid (FeNO) frakcióját (MEDISOFT, MEDICAL GRAPHICS CORP, Minnesota, USA) az American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) irányelvei szerint határozzák meg. Megjelentek az ajánlott határértékek normál FeNO-szintekre < 25 ppb (ppb) és emelkedett FeNO-értékekre > 50 ppb.

Impulzusoszcillometriás (IOS) Az IOS méréseket három példányban hajtják végre a szabványos irányelvek szerint, Jaeger MasterScreen IOS rendszerrel (Carefusion, Németország, JLAB szoftververzió 5.22.1.50). Naponta térfogatkalibrációt kell végezni egy 3 literes térfogatú fecskendővel, és az ellenállásmérés pontosságát naponta ellenőrizni kell egy szabványos 0,2 Kpa.s.L-1 ellenállásháló segítségével. Minden beteget függőlegesen ülnek, orrclipót viselnek, és kezükkel megnyomják az arcukat, hogy megakadályozzák a felső légúti sönt kialakulását. A levegő szivárgásának elkerülése érdekében a betegek szorosan lezárják ajkukat a szájrész körül. Amíg az impulzust a hangszóró a páciens légzésével együtt mozgatja, addig egy nyomás- és áramlás-átalakító méri a belégzési és kilégzési áramlást, valamint a légzőrendszer nyomásváltozásait. Az ellenállás átlagértékei 5 Hz-en (R5: a teljes légúti ellenállást jelzi); ellenállás 20 Hz-en (R20: megközelíti a központi légúti ellenállást); az R5 és R20 közötti különbség (R5-R20: a kis légutak indexének tekinthető); reaktancia 5 Hz-en (X5: megfelelésre vonatkozik); rezonanciafrekvencia (Fres); és az alacsony frekvenciájú X (AX) értékek integrált területe a korábban közölt módon lesz levezetve. A Fres és az AX olyan értékek, amelyek észlelik a kilégzési áramlási korlátozásokat. Az R5-R20 és az AX a tüdő csendes zónájában bekövetkezett változásokat tükrözi. Az IOS-adatokat offline gondosan felülvizsgálják, és szakértő klinikusok minőségbiztosítással látják el, hogy elutasítsák a légáramlási szivárgás vagy lenyelési műtermékek által érintett szegmenseket. Az IOS-mérések elfogadhatósági kritériumai között szerepel a 0,6-nál nagyobb koherenciaérték 5 Hz-en, a Zrs <15%-os vizsgálati variációs együtthatója (minimum három teszttel) és a következő jellemzők hiánya között a szemrevételezéssel mért áramlási nyomon belül. (lenyelés, glottis lezárás, szivárgás a szájrész körül, nem megfelelő tömítés az orrcsíptetővel). A végső adatelemzéshez a legalacsonyabb légzési ellenállású három elfogadható kísérlet közül a legjobbat választják ki. A vizsgálat során egy technikus megkapja az összes IOS mérést.

Spirometria A spirometriát (Spirolab, MIR, Róma, Olaszország) az ATS/ERS irányelvek szerint kell elvégezni. A várható értékek a Global Lung Initiative-ból származnak. A kényszerített kilégzés légutakra gyakorolt ​​negatív hatásainak elkerülése érdekében soha nem végeznek spirometriát az IOS mérések előtt. A százalékos előrejelzett kényszerített vitálkapacitás (%FVC), a százalékos előrejelzett kényszerített kilégzési térfogat 1 s alatt (%FEV1), a FEV1/FVC arány, a százalék a maximális középső kilégzési áramlást (%MMEF) és a százalékos előrejelzett csúcs kilégzési áramlást (%PEF) kapunk. Legalább három technikailag elfogadható eredmény közül a legjobb kerül kiválasztásra.

Állandó térfogatú pletizmográf A tüdőtérfogat mérése a teljes tüdőkapacitást (TLC), a maradék térfogatot (RV), az RV/TLC arányát] és a légúti ellenállást (nyers) állandó térfogatú pletizmográfban (CardinalHealth, Yorba Linda, CA, USA) mérjük. ) a korábban leírtak szerint.

Statisztikai terv vagy adatelemzés

Az adatok elemzése az SPSS 22 statisztikai program segítségével történik (IBM Corporation, Armonk, NY, USA). A kvantitatív változók átlagos szórással (SD), a minőségi változók pedig százalékos gyakorisággal jelennek meg. Khi-négyzet tesztet használunk a minőségi változók közötti összefüggések feltárására. A két független csoport közötti különbségek azonosításához, amikor a függő változó ordinális vagy folytonos, páratlan t-próbákat vagy Mann-Whitney U-teszteket használunk a normális eloszlású, illetve a torzított adatokhoz. A több mint két független csoport közötti különbségeket egyirányú varianciaanalízissel (ANOVA) teszteljük. Az eredmény akkor tekinthető statisztikailag szignifikánsnak, ha a P-érték <0,05.

Korlátozások

Ez lesz az első olyan vizsgálat, amely a kis légúti diszfunkciót IOS segítségével vizsgálja súlyos, kontrollálatlan eozinofil asztmában szenvedő betegeknél, akik mepolizumab-kezelést kezdenek. Míg az oszcillometriás méréseket a kis légúti diszfunkció markereként ábrázolják, az SAD meghatározásához szükséges normál referenciatartományokat vagy küszöböt még nem állapították meg. Az IOS azonban számos előnnyel rendelkezik, mivel a klinikai gyakorlatban leggyakrabban használt FOT típusa, beleértve az egyszerű légzési manőverek használatát a spirometriában alkalmazott kényszermanőverekkel szemben, és így kevesebb erőfeszítést igényel, miközben változást mutat a korai betegségben, ahol a spirometria normális. .

Várható beiratkozási arány: (Klinikai vizsgálatokhoz szükséges)

1-4 beteg havonta

A tanulmány kezdetének becsült dátuma: (FSFV/Study Start/Analysis Start) 2020. május

A tanulmány befejezésének becsült dátuma: (LSLV/Study End/Analysis Complete) 2023. szeptember