Impulsoscillometrimätningar hos allvarliga eosinofila astmatiker före och efter anti-IL-5-faktorinitiering (IMPOSE)

VETENSKAPLIG RATIONAL Astma är en inflammatorisk luftvägssjukdom som påverkar hela bronkialträdet. Vikten av små luftvägar vid astma har dokumenterats väl. Små luftvägar definieras som de med en inre diameter på 2 mm eller mindre, vilket kallas den tysta zonen i lungorna. Små luftvägssjukdomar (SAD) förekommer hos patienter med alla stadier av astma, men det är särskilt vanligt hos dem med svårare sjukdom och mer frekventa symtom. I synnerhet har den tysta zonen varit relaterad till astmakontroll, svårighetsgrad och risk för exacerbation. SAD är vanligare hos astmatiska patienter med fast luftflödesobstruktion jämfört med astmatiska patienter utan fast luftflödeshinder.

De små luftvägarna bidrar till motståndet i luftvägarna hos patienter med obstruktiv luftvägssjukdom. Det uppskattades att det totala motståndet i små luftvägar var 24 % av det totala luftvägsmotståndet hos friska vuxna och ökade till 34 % hos asymtomatiska nydiagnostiserade patienter med astma och 51 % hos patienter med svår astma.

Strukturella förändringar på peribronkiolär nivå bidrar till patogenesen av funktionella abnormiteter som observerats hos patienter med svår astma. Ombyggnad kan påverka små luftvägsväggars styvhet och därigenom förändra deras uttänjbarhet. En ökning av typ kollagen, matrismetalloproteinas och fibronektin och en minskning av kollagen III lokaliserat till den yttre delen av lungan hittades hos patienter som dog av astma. Det har nyligen dokumenterats att dessa strukturella avvikelser hos patienter med svår astma är förknippade med en högre frekvens av exacerbationer, sämre svårighetsgrad av astma, livskvalitet och astmakontroll. Dessutom har det rapporterats reproducerbart högre alveolära NO-koncentrationer i den refraktära astmagruppen jämfört med den mild-måttliga astmagruppen, vilket stöder hypotesen att refraktär astma är associerad med distal lunginflammation.

Även om det alltmer erkänns att de små luftvägarna spelar en viktig roll vid svår astma och SAD kan komplicera svår astmabehandling, är det notoriskt svårt att mäta inflammation och/eller dysfunktion i små luftvägar. SAD är en komplex och tyst signatur av svår astma som sannolikt direkt eller indirekt fångas upp av kombinationer av fysiologiska tester, såsom spirometri, kroppspletysmografi, impulsoscillometri (IOS) och kväveutspolning med flera andetag. För klinisk praxis är det viktigt att använda lättanvända kliniska åtgärder, såsom IOS och spirometri, för att avgränsa olika SAD-subtyper av svår astma.

Heterogen luftvägsförträngning är en signifikant markör för svår astma relaterad till resistens och reaktans. IOS verkade ha bättre känslighet för att upptäcka SAD än ansträngningsberoende forcerat utandningsflöde mellan 25 % och 75 % (FEF25-75 %). Spirometri, som är standardmetoden för mätning av lungfunktion, är osannolikt att spegla patofysiologin för SAD eftersom den mäter bulkflöde som huvudsakligen fortplantar sig från de större centrala luftvägarna; därför finns det begränsningar när det gäller att upptäcka förändringar i små luftvägar och luftvägsfällning hos patienter med astma. Dessutom är spirometriprestanda fortfarande utmanande för många äldre patienter som har komorbiditeter som påverkar testproceduren, såväl som i fall där patientsamarbete saknas, såsom barn eller patienter med fysiska och kognitiva begränsningar. Därför är ett mer lättillgängligt test för SAD avgörande för patientbedömning.

Användningen av kommersialiserade enheter med forcerad oscillationsteknik (FOT) för att bedöma impedans vid obstruktiva sjukdomar som astma har vunnit popularitet. De tidigare FOT-instrumenten tillät endast en ljudfrekvens att passera åt gången. Några av de nyare FOT:erna använder nu ljudvågor med två eller tre olika frekvenser samtidigt. IOS är en improviserad teknik av den FOT som kan använda flera ljudfrekvenser samtidigt. Även om FOT-enheter i allmänhet är jämförbara, är IOS den vanligaste typen av FOT i klinisk praxis. IOS är en icke-invasiv och bekväm teknik för att mäta både luftvägsmotstånd och reaktans under tidal andning genom en ansträngningsoberoende och patientvänlig modalitet för att utvärdera lungfunktion och perifer luftvägsdysfunktion, som ger en omfattande beskrivning av oscillerande tryck och ger bättre matematiska analyser av motstånd och reaktans med användning av snabb Fourier-transform (FFT)-teknik jämfört med FOT. I FOT sändes ljudvågorna med olika frekvenser sekventiellt, medan i IOS sänds en impuls, som matematiskt kan delas upp i olika frekvenser. Detta hjälper till att minska testtiden och ger också en hög signal-brus-upplösning. Motstånd kan konceptualiseras som en ljudvåg kräver att resa genom luftvägarna och blåsa upp lungan. Andningssystemets reaktans är sammansatt av andningssystemets inerta och elastiska egenskaper. Summan av krafterna före ljudvågen (motstånd) och de som genereras bakom ljudvågen som svar på vågens tryck (reaktans) är lika med impedansen för hela andningssystemet; tillåter således passiv mätning av lungmekanik. Viktigt är att IOS kan skilja små luftvägsobstruktioner från stora luftvägsobstruktioner och är känsligare än spirometri för perifer luftvägssjukdom.

Den kliniska klassificeringen av SAD i undertyper genom användning av IOS är meningsfull, med tanke på dess koppling till Global Initiative for Astma (GINA) svårighetsgradsstadier, astmakontroll, livskvalitet och exacerbationer. IOS kan vara användbart för att bestämma lungfunktion vid baslinjen, visa ett svar på luftrörsvidgande medel eller bronkoprovokation och förutsäga astmaexacerbationer och förlust av sjukdomskontroll, särskilt hos barn och äldre med obstruktiva luftvägssjukdomar. Dessutom har SAD-subtypklassificeringen med IOS använts för att bestämma partikelstorleken för inhalerade kortikosteroider som behövs för korrekt behandling av luftvägsinflammation.

Eosinofil inflammation i de små luftvägarna hos patienter med svår astma anses vara en viktig markör för sjukdomens svårighetsgrad. I kliniska prövningar minskar behandling med mepolizumab exacerbationsfrekvensen med nästan hälften tillsammans med blygsamma förbättringar av symtompoäng och forcerad expiratorisk volym på 1 s (FEV1) tidigt efter den första månaden efter att behandling med mepolizumab påbörjades. Det finns dock en uppenbar diskrepans mellan större patientrapporterade resultat och lungfunktion som bör undersökas.

Det har nyligen rapporterats att mepolizumab förbättrar de små luftvägarnas funktion vid svår eosinofil astma som detekterats av ett kväveutspolningstest med flera andetag. Förbättringen av de små luftvägarnas funktion sågs snabbt efter den första mepolizumab-injektionen och var associerad med ett ihållande svar hos majoriteten av patienterna. Emellertid är luckor i kunskap om val av enhet, gas och standardisering mellan olika system nyckelfrågor som leder till att kommittén drar slutsatsen att kväveutspolningstestet med flera andetag inte är redo att användas som ett endpoint för kliniska prövningar hos astmatiker.

Under de senaste månaderna har det dokumenterats att FOT kan vara en effektiv metod för att dokumentera och övervaka effekten av mepolizumab vid behandling av svår eosinofil astma. I denna studie upptäckte FOT tidiga behandlingsinducerade förändringar i de perifera luftvägarnas funktion. Denna studie inkluderade 18 patienter med svår eosinofil astma, kandidater för mepolizumabbehandling och inga andra kontrollgrupper inkluderades. Dessa preliminära resultat motiverar ytterligare prospektiva studier för att utvärdera andningsmekaniken med andra FOT-enheter som IOS; på så sätt berikar kunskapen om fenotypen små luftvägar astma genom att låsa upp lungans tysta zon.

HYPOTES Utredarna antar att tidig förbättring av de små luftvägarnas funktion kan vara ett betydande bidrag till det terapeutiska svaret av anti-interleukin 5 (IL-5) monoklonal antikroppsterapi hos patienter med svår okontrollerad eosinofil astma. Utredarna spekulerar i att SAD skulle kunna utvärderas effektivt med IOS. Följaktligen kan denna studie leda till nya SAD-subtyper med möjlig klinisk relevans i samband med behandling med en anti-IL-5-faktor. Utredarna antar att friska individer och patienter med svår kontrollerad astma skulle avslöja en mindre grad av SAD än patienter med svår okontrollerad eosinofil astma med eller utan fast luftvägsobstruktion.

MÅL Utredarna försökte beskriva tidiga förändringar i andningsmekanismen med hjälp av IOS hos patienter med svår eosinofil astma som påbörjade behandling med mepolizumab. De upptäckta parametrarna kommer att jämföras med en grupp av matchade för ålder och kön friska kontroller samt med en grupp patienter med svår kontrollerad astma matchad för ålder och kön som kräver högdos inhalerade kortikosteroider (ICS)/långverkande beta-agonist ( LABA) kombinationsbehandling för att förhindra att astma blir okontrollerad.

METODER Studiepopulation Provet kommer att bestå av 40 patienter mellan 18 och 82 år med okontrollerad svår eosinofil astma trots att de fått högdos ICS/LABA-kombinationsterapi.

Provtagning Ungefär 1 000 patienter med astma per år behandlas på den externa enheten för astma för andningsmedicin vid Thessaliens universitet i Grekland. Icke desto mindre, för att verkligen uppnå den uppskattade storleken på studieprovet, för att maximera svarsfrekvensen och för att minska undersökningsfel, kommer andningsmedicinska avdelningen vid University of Thessalien att samarbeta med ett nätverk av privata luftvägsläkare i centrala och norra Grekland som betjänar ett befolkningsunderlag på cirka 3 000 000. Astmautbildningsprogram kommer regelbundet att äga rum för att öka medvetenheten om allvarlig astma, förbättra astmakontroll och hantering genom att skapa en gemenskapsinterlink mellan andningsmedicinavdelningen och den privata sektorn från hela centrala och norra Grekland.

Dessutom har andningsmedicinska avdelningen vid University of Thessalien, via mer än 12 spirometriövervakningsprogram för kliniskt samhälle och spirometri med tio primära vårdcentraler i centrala och norra Grekland, redan skapat ett nätverk av forskare, experter och vårdpersonal som är mycket viktigt att tidigt identifiera patienter med okontrollerad astma.

Etik Muntligt och skriftligt informerat samtycke kommer att erhållas från alla försökspersoner före studien, enligt Helsingforsdeklarationen. Protokollet har redan godkänts av Larissa University Hospital Ethics Committee (Godkännandenummer: 48841/25/10/2019) Målinskrivning/provstorlek: (krävs för kliniska studier) 130 (40 patienter med svår okontrollerad eosinofil astma som påbörjar behandling med mepolizumab, 40 patienter med svår kontrollerad astma som medicinerar med högdos ICS/LABA-kombinationsterapi och 50 friska individer matchade för ålder och kön). Denna kliniska prövning kommer att sponsras av en extern sponsor, GlaxoSmithKline (GSK).

Studiedesign och metoder Detta kommer att vara en 2-årig prospektiv kohortstudie. Patienterna kommer att få mepolizumab, som kommer att administreras som en 100 mg subkutan dos var fjärde vecka. Försökspersoner kommer att vara närvarande för subkutan mepolizumab (100 mg) injektion initialt vid besök 0 (vecka 0), sedan för omprövning vid två (vecka 2) och fyra veckor (vecka 4) och fortsatt månatlig behandling med förnyad bedömning vid tre (vecka 12) och sex månader (vecka 26). Patienterna kommer inte att ändra sin vanliga behandlingsregim mellan vecka 0 och vecka 12; på så sätt mildrar alla andra potentiella störningar.

Detaljerade lungfunktionstester kommer att utföras vid besök 0 i följande ordning: fraktionen av utandad kväveoxid (FeNO), IOS-prestanda sedan spirometri och lungvolymmätning. Alla tester kommer att utföras före och 30 minuter efter mepolizumab-injektionen. Frågeformulär om astmakontroll och livskvalitet kommer att fyllas i. Alla tester kommer att utföras vecka 0, vecka 4, vecka 12 och vecka 26.

Mätningar Vid varje klinikbesök kommer utredarna att utvärdera resultaten av spirometriska, IOS- och lungvolymtest och kommer att administrera Astmakontrollfrågeformuläret (ACQ-5), Astmakontrolltestet (ACT) och Astma Quality of Life Questionnaire. (AQLQ).

Astmakontrollfrågeformulär (ACQ-5) Symtomkontroll kommer att fastställas med hjälp av astmakontrollfrågeformuläret med endast 5 punkter (ACQ-5). En poäng > 1,5 indikerar dålig kontroll och en individuell förändring > 0,5 är kliniskt viktig.

Astmakontrolltest (ACT) ACT kommer att ge oss en ögonblicksbild av hur väl astma har kontrollerats under de senaste fyra veckorna, vilket ger en poäng av 25. En poäng på mindre än 20 betyder att astma kanske inte har kontrollerats under de senaste fyra veckorna.

Astma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) Astma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) är ett 20-objekt självadministrativt frågeformulär som täcker fyra dimensioner (andlöshet, humör, social begränsning och oro) och ger en totalpoäng och subskala poäng. Patienterna måste svara på en rad uttalanden som beskriver hur astma (eller dess behandling) påverkar dem och ange vilket alternativ som är nära tillämpligt på dem under de senaste fyra veckorna. En poäng på 10 motsvarar en maximal försämring av livskvalitet och en poäng på 0 motsvarar ingen försämring.

Lungfunktionstester Fraktion av utandad kväveoxid (FeNO). Fraktionen av utandad kväveoxid (FeNO) (MEDISOFT, MEDICAL GRAPHICS CORP, Minnesota, USA) kommer att utföras enligt riktlinjerna från American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS). Rekommenderade gränsvärden för normala FeNO-nivåer < 25 delar per miljard (ppb) och förhöjda FeNO > 50 ppb har publicerats.

Impulsoscillometri (IOS) IOS-mätningar kommer att utföras i tre exemplar enligt standardriktlinjer, med ett Jaeger MasterScreen IOS-system (Carefusion, Tyskland, JLAB mjukvaruversion 5.22.1.50). En volymkalibrering kommer att utföras dagligen med en 3-L volymspruta, och noggrannheten av motståndsmätningarna kommer att bekräftas dagligen med ett standard 0,2 Kpa.s.L-1 motståndsnät. Varje patient kommer att sitta upprätt, bära en näsklämma och trycka på sina kinder med händerna för att förhindra en shunt av de övre luftvägarna. För att undvika luftläckage kommer patienterna att täta sina läppar runt munstycket. Medan impulsen kommer att alstras av att talaren rör sig med patientens andning, kommer en tryck- och flödesgivare att mäta inandnings- och utandningsflödet och tryckförändringar i andningssystemet. Medelvärden för motstånd vid 5 Hz (R5: indikerar totalt luftvägsmotstånd); motstånd vid 20 Hz (R20: ungefärligt centralt luftvägsmotstånd); skillnaden mellan R5 och R20 (R5-R20: anses vara ett index för små luftvägar); reaktans vid 5 Hz (X5: relaterar till överensstämmelse); resonansfrekvens (Fres); och integrerat område med lågfrekventa X-värden (AX) kommer att härledas som tidigare rapporterats. Fres och AX är värden som detekterar expiratoriska flödesbegränsningar. R5-R20 och AX tros återspegla förändringar i den tysta zonen i lungorna. IOS-data kommer att granskas noggrant offline och kvalitetssäkras av expertkliniker, för att avvisa segment som påverkas av luftflödesläckage eller sväljningsartefakter. Acceptanskriterier för IOS-mätningar kommer att inkludera koherensvärden på ≥0,6 vid 5 Hz, mellan testvariationskoefficienten för Zrs på <15 % (med minst tre tester) och frånvaron av följande egenskaper i flödesspåren mätt genom visuella inspektioner (sväljning, stängning av glottis, läcka runt munstycket, felaktig tätning med näsklämman). Det bästa av tre acceptabla försök med de lägsta andningsmotstånden kommer att väljas för den slutliga dataanalysen. Under denna studie kommer en tekniker att få alla IOS-mätningar.

Spirometri Spirometri (Spirolab, MIR, Rom, Italien) kommer att utföras enligt ATS/ERS riktlinjer. Förutspådda värden kommer att härledas från Global Lung Initiative. För att undvika negativa effekter av forcerad utandning på luftvägarna kommer spirometri aldrig att utföras före IOS-mätningarna. Procenten förutsagd forcerad vitalkapacitet (%FVC), procentandelen förutsagd forcerad utandningsvolym på 1 s (%FEV1), FEV1/FVC-förhållandet, procenten förutspådde det maximala mittexpiratoriska flödet (%MMEF) och procentandelen förutsagd topp utandningsflöde (%PEF) skulle erhållas. Det bästa av minst tre tekniskt acceptabla resultat kommer att väljas ut.

Konstantvolympletysmograf Lungvolymmätning total lungkapacitet (TLC), restvolym (RV), förhållandet RV/TLC] och luftvägsmotstånd (Raw) kommer att mätas i en konstantvolympletysmograf (CardinalHealth, Yorba Linda, CA, USA ) som tidigare beskrivits.

Statistisk plan eller dataanalys

Data kommer att analyseras med hjälp av statistikprogrammet SPSS 22 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA). Kvantitativa variabler kommer att presenteras som medelvärde med standardavvikelse (SD), och kvalitativa variabler kommer att presenteras som frekvenser med procent. Chi-kvadrattest kommer att användas för att utforska eventuella samband mellan kvalitativa variabler. För att identifiera skillnader mellan två oberoende grupper när den beroende variabeln kommer att vara antingen ordinal eller kontinuerlig, kommer oparade t-tester eller Mann-Whitney U-tester att användas för normalfördelad respektive skev data. Skillnader mellan fler än två orelaterade grupper kommer att testas med envägsvariansanalys (ANOVA). Ett resultat kommer att anses vara statistiskt signifikant när P-värdet kommer att vara <0,05.

Begränsningar

Detta kommer att vara den första studien för att undersöka dysfunktion i små luftvägar med IOS hos patienter med svår okontrollerad eosinofil astma som påbörjar behandling med mepolizumab. Även om oscillometrimätningar framställs som en markör för dysfunktion i små luftvägar, har de normala referensintervallen eller tröskeln för att definiera SAD ännu inte fastställts. IOS har dock många fördelar liksom den vanligaste typen av FOT i klinisk praxis, inklusive användningen av enkla tidvattenandningsmanövrar mot tvångsmanövrar som tillämpas i spirometri och kräver därför mindre ansträngning, samtidigt som det visar en förändring i tidig sjukdom där spirometri är normal .

Förväntad registreringsfrekvens: (krävs för kliniska studier)

1 till 4 patienter per månad

Beräknat studiestartdatum: (FSFV/Studiestart/Analysstart) maj 2020

Beräknat studieslutdatum: (LSLV/Studieslut/Analys slutförd) september 2023