중증 호산구성 천식 환자에서 Anti-IL-5 인자 투여 전후의 Impulse Oscillometry 측정 (IMPOSE)

과학적 근거 천식은 기관지 나무 전체에 영향을 미치는 염증성 기도 질환입니다. 천식에서 소기도의 중요성은 잘 기록되어 있습니다. 작은 기도는 내부 직경이 2mm 이하인 것으로 정의되며, 이를 폐의 침묵 영역이라고 합니다. 소기도 질환(SAD)은 모든 단계의 천식 환자에게 존재하지만, 특히 더 심각한 질병과 더 빈번한 증상을 가진 사람들에게 널리 퍼져 있습니다. 특히, 침묵 영역은 천식 조절, 중증도 및 악화 위험과 관련이 있습니다. SAD는 고정성 기류 폐쇄가 없는 천식 환자에 비해 고정성 기류 폐쇄가 있는 천식 환자에서 더 흔합니다.

작은 기도는 폐쇄성 기도 질환 환자의 기도 저항에 기여합니다. 총 소기도 저항은 건강한 성인의 총 기도 저항의 24%로 추정되었으며, 새로 진단된 무증상 천식 환자의 경우 34%, 중증 천식 환자의 경우 51%로 증가했습니다.

세기관지주위 수준의 구조적 변화는 중증 천식 환자에서 관찰되는 기능 이상의 병인에 기여합니다. 리모델링은 작은 기도 벽의 강성에 영향을 미쳐 팽창성을 변화시킬 수 있습니다. 천식으로 사망한 환자에서 유형 콜라겐, 매트릭스 메탈로프로테이나제 및 피브로넥틴의 증가와 폐 외부에 국한된 콜라겐 III의 감소가 발견되었습니다. 중증 천식 환자의 이러한 구조적 이상은 더 높은 빈도의 악화, 악화된 천식 중증도, 삶의 질 및 천식 조절과 관련이 있다는 것이 최근 문서화되었습니다. 더욱이, 경증-중등도 천식 그룹과 비교하여 불응성 천식 그룹에서 재생 가능하게 더 높은 폐포 NO 농도가 보고되었으며, 이는 불응성 천식이 원위부 폐 염증과 관련이 있다는 가설을 뒷받침합니다.

소기도가 중증 천식에서 중요한 역할을 하고 SAD가 중증 천식 치료를 복잡하게 할 수 있다는 것이 점차 인식되고 있지만 소기도 염증 및/또는 기능 장애를 측정하는 것은 매우 어렵습니다. SAD는 중증 천식의 복잡하고 조용한 특징으로, 폐활량계, 체적혈량측정법, 임펄스 오실로메트리(IOS) 및 다중 호흡 질소 씻김과 같은 생리학적 테스트의 조합에 의해 직간접적으로 포착될 수 있습니다. 임상 실습을 위해 다양한 중증 천식 SAD 하위 유형을 기술하기 위해 IOS 및 폐활량계와 같은 사용하기 쉬운 임상 측정을 채택하는 것이 중요합니다.

이질적인 기도 협착은 저항 및 반응과 관련된 심각한 천식의 중요한 지표입니다. IOS는 25%에서 75% 사이(FEF25-75%)의 노력 의존형 강제 호기 흐름보다 SAD를 감지하는 데 더 나은 감도를 갖는 것으로 보입니다. 폐 기능 측정을 위한 표준 방법인 Spirometry는 주로 더 큰 중앙 기도에서 전파되는 벌크 흐름을 측정하기 때문에 SAD의 병태생리학을 반영할 가능성이 없습니다. 따라서 천식 환자의 소기도 변화와 기도 폐쇄를 감지하는 데 한계가 있다. 또한 폐활량계 성능은 시험 절차에 영향을 미치는 합병증이 있는 많은 노인 환자뿐만 아니라 어린이나 신체적, 인지적 제한이 있는 환자와 같이 환자의 협조가 부족한 경우에도 여전히 어려운 과제입니다. 따라서 SAD에 대해 더 쉽게 사용할 수 있는 테스트가 환자 평가에 중요합니다.

천식과 같은 폐쇄성 질환에서 임피던스를 평가하기 위해 상용화된 FOT(forced oscillation technique) 장치를 사용하는 것이 인기를 얻고 있습니다. 초기 FOT 장비는 한 번에 하나의 사운드 주파수만 통과할 수 있도록 허용했습니다. 최신 FOT 중 일부는 이제 한 번에 2~3개의 서로 다른 주파수의 음파를 사용합니다. IOS는 한 번에 여러 사운드 주파수를 사용할 수 있는 FOT의 즉석 기술입니다. FOT 장치는 일반적으로 비교할 수 있지만 IOS는 임상 실습에서 가장 일반적으로 사용되는 FOT 유형입니다. IOS는 폐 기능 및 말초 기도 기능 장애를 평가하기 위한 노력과 무관하고 환자 친화적인 방식으로 일회 호흡 중 기도 저항과 리액턴스를 모두 측정하는 비침습적이고 편리한 기술로, 진동 압력에 대한 광범위한 설명을 제공하고 저항에 대한 더 나은 수학적 분석을 제공합니다. FOT와 비교하여 고속 푸리에 변환(FFT) 기술을 사용한 리액턴스. FOT는 서로 다른 주파수의 음파를 순차적으로 전송하는 반면 IOS는 수학적으로 서로 다른 주파수로 분해할 수 있는 임펄스를 전송한다. 이는 테스트 시간을 줄이는 데 도움이 되며 높은 신호 대 잡음 분해능을 제공합니다. 저항은 음파가 기도를 통해 이동하고 폐를 부풀리기 위해 필요하기 때문에 개념화할 수 있습니다. 호흡계의 리액턴스는 호흡계의 불활성 및 탄성 특성으로 구성됩니다. 음파 앞의 힘(저항)과 음파의 압력에 반응하여 음파 뒤에 생성된 힘(리액턴스)의 합은 전체 호흡 시스템의 임피던스와 같습니다. 따라서 폐 역학의 수동 측정을 허용합니다. 중요한 것은 IOS가 작은 기도 폐쇄와 큰 기도 폐쇄를 구별할 수 있고 말초 기도 질환에 대해 폐활량계보다 더 민감하다는 것입니다.

IOS 사용에 의한 SAD의 하위 유형으로의 임상 분류는 GINA(Global Initiative for Asthma) 중증도 단계, 천식 조절, 삶의 질 및 악화와의 연관성을 고려할 때 의미가 있습니다. IOS는 기저 폐 기능을 결정하고, 기관지확장제 또는 기관지 자극에 대한 반응을 입증하고, 특히 폐쇄성 기도 질환이 있는 어린이 및 노인에서 천식 악화 및 질병 조절 상실을 예측하는 데 유용할 수 있습니다. 또한 IOS를 사용한 SAD 하위 유형 분류는 적절한 기도 염증 치료에 필요한 흡입 코르티코스테로이드 입자 크기를 결정하는 데 사용되었습니다.

중증 천식 환자의 소기도에서의 호산구성 염증은 질병 중증도의 중요한 지표로 간주됩니다. 임상 시험에서 메폴리주맙을 사용한 치료는 메폴리주맙 치료를 시작한 첫 달 후 초기에 증상 점수 및 1초 강제 호기량(FEV1)의 약간의 개선과 함께 악화율을 거의 절반으로 줄였습니다. 그러나 환자가 보고한 주요 결과와 탐구해야 할 폐 기능 사이에는 명백한 불일치가 있습니다.

메폴리주맙은 다중 호흡 질소 세척 검사에서 검출된 중증 호산구성 천식에서 소기도 기능을 개선하는 것으로 최근 보고되었습니다. 소기도 기능의 개선은 첫 번째 메폴리주맙 주사 후 빠르게 나타났으며 대부분의 환자에서 지속적인 반응과 관련이 있었습니다. 그러나 장치, 가스 선택 및 시스템 전반의 표준화에 대한 지식의 격차는 위원회가 다중 호흡 질소 세척 테스트가 천식 환자의 임상 시험 종점으로 사용할 준비가 되지 않았다고 결론을 내리는 핵심 문제입니다.

지난 몇 달 동안 FOT가 중증 호산구성 천식 치료에서 메폴리주맙의 효능을 문서화하고 모니터링하는 효과적인 방법이 될 수 있음이 문서화되었습니다. 이 연구에서 FOT는 말초 기도 기능의 조기 치료 유발 변화를 감지했습니다. 이 연구에는 중증 호산구성 천식 환자 18명, 메폴리주맙 요법 후보가 포함되었으며 다른 대조군은 등록되지 않았습니다. 이러한 예비 결과는 IOS와 같은 다른 FOT 장치를 사용하여 호흡 역학을 평가하기 위한 추가 전향적 연구에 동기를 부여합니다. 따라서 폐의 조용한 영역을 잠금 해제하여 소기도 천식 표현형에 관한 지식을 풍부하게 합니다.

가설 조사자들은 소기도 기능의 조기 개선이 조절되지 않는 중증 호산구성 천식 환자에서 항인터루킨 5(IL-5) 단클론 항체 요법의 치료 반응에 중요한 기여를 할 수 있다는 가설을 세웠습니다. 연구자들은 IOS를 사용하여 SAD를 효과적으로 평가할 수 있다고 추측합니다. 결과적으로, 이 연구는 항-IL-5 인자로 치료하는 맥락에서 가능한 임상적 관련성이 있는 새로운 SAD 아형으로 이어질 수 있습니다. 연구자들은 건강한 개인과 중증 조절 천식 환자가 고정성 기도 폐쇄 유무에 관계없이 조절되지 않는 중증 호산구성 천식 환자보다 SAD의 정도가 적다고 가정합니다.

목적 연구자들은 mepolizumab 치료를 시작한 중증 호산구성 천식 환자에서 IOS를 통해 호흡 역학의 초기 변화를 설명하고자 했습니다. 검출된 매개변수는 연령 및 성별 건강한 대조군에 대해 일치된 그룹뿐만 아니라 고용량 흡입 코르티코스테로이드(ICS)/지속 작용 베타 작용제가 필요한 연령 및 성별에 대해 일치된 중증 조절 천식 환자 그룹과 비교됩니다. LABA) 병용 요법으로 천식이 조절되지 않게 되는 것을 예방합니다.

방법 연구 모집단 표본은 고용량 ICS/LABA 병용 요법을 받았음에도 불구하고 조절되지 않는 중증 호산구성 천식을 앓고 있는 18세에서 82세 사이의 40명의 환자로 구성됩니다.

샘플링 매년 약 1000명의 천식 환자가 그리스 테살리아 대학교 호흡기 의학과의 천식 외부 단위에서 치료를 받습니다. 그럼에도 불구하고 예상 연구 표본 크기를 확실히 달성하고 응답률을 최대화하고 설문 오류를 줄이기 위해 Thessaly 대학의 호흡기 의학과는 서비스를 제공하는 중부 및 북부 그리스의 개인 호흡기 의사 네트워크와 협력할 것입니다. 약 3,000,000명의 인구 기반. 천식 교육 프로그램은 중증 천식에 대한 인식을 높이고 그리스 중부 및 북부 지역의 호흡기 의학 부서와 민간 부문 간의 커뮤니티 상호 연결을 만들어 천식 조절 및 관리를 개선하기 위해 정기적으로 실시됩니다.

또한 Thessaly 대학의 호흡기 의학부는 그리스 중부 및 북부에 있는 10개의 기본 건강 관리 센터와 함께 12개 이상의 임상 커뮤니티 파트너십 폐활량계 감시 프로그램을 통해 이미 연구원, 전문가 및 의료 종사자의 네트워크를 만들었습니다. 조절되지 않는 천식 환자를 조기에 식별하는 데 매우 중요합니다.

윤리 헬싱키 선언에 따라 연구 전에 모든 피험자로부터 구두 및 서면 동의를 얻습니다. 이 프로토콜은 이미 라리사 대학 병원 윤리 위원회의 승인을 받았습니다(승인 번호: 48841/25/10/2019) 대상 등록/샘플 크기: (임상 연구에 필요) 130(중증 호산구성 천식 환자 40명이 메폴리주맙 치료를 시작하고, 고용량 ICS/LABA 병용 요법으로 약물을 투여하는 중증 조절 천식 환자 40명 및 연령 및 성별에 맞는 건강한 개인 50명). 이 임상 시험은 외부 스폰서인 GlaxoSmithKline(GSK)의 후원을 받습니다.

연구 설계 및 방법 이것은 2년 전향적 코호트 연구가 될 것입니다. 환자는 4주마다 100mg 피하 용량으로 투여되는 메폴리주맙을 받게 된다. 대상체는 피하 메폴리주맙(100 mg) 주사를 위해 처음 방문 0(0주)에 참석하고, 그 다음 2주(2주) 및 4주(4주)에 재평가를 위해 참석하고 3주(12주)에 재평가와 함께 매달 치료를 계속할 것입니다. 6개월(26주차). 환자는 0주와 12주 사이에 일반적인 치료 요법을 변경하지 않을 것입니다. 따라서 다른 잠재적 혼란 요소를 완화합니다.

자세한 폐 기능 검사는 방문 0에서 호기 산화질소(FeNO) 분율, IOS 성능, 폐활량 측정 및 폐 용적 측정의 순서로 수행됩니다. 모든 검사는 메폴리주맙 주사 전후 30분에 실시한다. 천식 조절 및 삶의 질 설문지가 작성됩니다. 모든 테스트는 0주차, 4주차, 12주차 및 26주차에 실시됩니다.

측정 각 진료소 방문 시 조사관은 폐활량 측정, IOS 및 폐용적 테스트의 결과를 평가하고 5개 항목 천식 제어 질문지(ACQ-5), 천식 제어 테스트(ACT) 및 천식 삶의 질 질문지를 관리합니다. (AQLQ).

천식 조절 질문지(ACQ-5) 증상 조절은 증상만 있는 5항목 천식 조절 질문지(ACQ-5)를 사용하여 결정됩니다. 점수 > 1.5는 제어 불량을 나타내고 개별 변화 > 0.5는 임상적으로 중요합니다.

천식 제어 테스트(ACT) ACT는 지난 4주 동안 천식이 얼마나 잘 제어되었는지에 대한 스냅샷을 제공하며 25점 만점에 점수를 매깁니다. 20 미만의 점수는 지난 4주 동안 천식이 조절되지 않았을 수 있음을 의미합니다.

천식 삶의 질 설문지(AQLQ) 천식 삶의 질 설문지(AQLQ)는 4가지 차원(숨가쁨, 기분, 사회적 제한 및 걱정)을 다루는 20개 항목의 자가 관리 설문지로 총점과 하위 척도 점수를 제공합니다. 환자는 천식(또는 그 치료)이 그들에게 어떤 영향을 미치는지 설명하는 일련의 진술에 응답해야 하며 지난 4주 동안 어떤 옵션이 그들에게 밀접하게 적용되는지 표시해야 합니다. 10점은 삶의 질의 최대 손상에 해당하고 0점은 손상 없음에 해당합니다.

폐 기능 검사 호기 산화질소(FeNO) 분획. 호기 산화질소(FeNO)(MEDISOFT, MEDICAL GRAPHICS CORP, Minnesota, USA)의 분율은 미국 흉부학회/유럽호흡기학회(ATS/ERS) 지침에 따라 수행됩니다. 정상 FeNO 수준 < 25ppb 및 증가된 FeNO > 50ppb에 대한 권장 컷오프 값이 게시되었습니다.

임펄스 오실로메트리(IOS) IOS 측정은 Jaeger MasterScreen IOS 시스템(Carefusion, 독일, JLAB 소프트웨어 버전 5.22.1.50)을 사용하여 표준 지침에 따라 3회 수행됩니다. 부피 보정은 3L 부피 주사기를 사용하여 매일 수행되며 저항 측정의 정확도는 표준 0.2Kpa.s.L-1 저항 메쉬를 사용하여 매일 확인됩니다. 각 환자는 똑바로 앉고 코 클립을 착용하고 손으로 뺨을 눌러 상기도 단락을 방지합니다. 공기 누출을 방지하기 위해 환자는 마우스피스 주위로 입술을 단단히 밀봉합니다. 임펄스가 환자의 호흡과 함께 움직이는 스피커에 의해 생성되는 동안 압력 및 흐름 변환기는 호흡 시스템의 흡기 및 호기 흐름과 압력 변화를 측정합니다. 5Hz에서의 저항에 대한 평균값(R5: 총 기도 저항을 나타냄); 20Hz에서의 저항(R20: 대략적인 중앙 기도 저항); R5와 R20의 차이(R5-R20: 작은 기도에 대한 지표로 간주됨); 5Hz에서의 리액턴스(X5: 컴플라이언스 관련); 공진 주파수(Fres); 저주파 X(AX) 값의 통합 영역은 이전에 보고된 대로 도출됩니다. Fres 및 AX는 호기 흐름 제한을 감지하는 값입니다. R5-R20 및 AX는 폐의 조용한 영역의 변화를 반영하는 것으로 생각됩니다. IOS 데이터는 기류 누출 또는 삼킴 아티팩트의 영향을 받는 세그먼트를 거부하기 위해 전문 임상의가 오프라인에서 신중하게 검토하고 품질을 보증합니다. IOS 측정에 대한 허용 기준에는 Zrs의 테스트 변동 계수가 15% 미만(최소 3회 테스트)과 육안 검사로 측정된 흐름 추적 내에서 다음 기능이 없는 사이의 5Hz에서 ≥0.6의 일관성 값이 포함됩니다. (삼킴, 성문 폐쇄, 마우스피스 주변의 누출, 코 클립으로의 부적절한 밀봉). 최종 데이터 분석을 위해 호흡 저항이 가장 낮은 세 가지 허용 가능한 시도 중 최고가 선택됩니다. 이 연구 중에 한 명의 기술자가 모든 IOS 측정값을 얻습니다.

폐활량 측정 폐활량 측정(Spirolab, MIR, Rome, Italy)은 ATS/ERS 지침에 따라 수행됩니다. 예측 값은 Global Lung Initiative에서 파생됩니다. 기도에 대한 강제 호기의 부정적인 영향을 방지하기 위해 IOS 측정 전에는 폐활량 측정을 수행하지 않습니다. 퍼센트 예측 강제 폐활량(%FVC), 퍼센트 예측 1초 강제 호기량(%FEV1), FEV1/FVC 비율, 퍼센트 예측 최대 중간 호기 유량(%MMEF) 및 퍼센트 예측 피크 호기 유량(%PEF)을 얻을 수 있습니다. 최소 3개의 기술적으로 허용되는 결과 중에서 가장 좋은 결과가 선택됩니다.

정용적 혈량계 폐용적 측정 총 폐활량(TLC), 잔기량(RV), RV/TLC 비율] 및 기도 저항(Raw)은 정용적 혈량계(CardinalHealth, Yorba Linda, CA, USA)에서 측정됩니다. ) 앞에서 설명한 대로.

통계 계획 또는 데이터 분석

데이터는 통계 프로그램 SPSS 22(IBM Corporation, Armonk, NY, USA)를 사용하여 분석됩니다. 정량적 변수는 표준 편차(SD)가 있는 평균으로 표시되고 정성적 변수는 백분율이 있는 빈도로 표시됩니다. 정성적 변수 간의 연관성을 탐색하기 위해 카이제곱 검정을 사용합니다. 종속 변수가 순서형 또는 연속형일 때 두 독립 그룹 간의 차이를 식별하기 위해 정규 분포 및 치우친 데이터에 각각 짝을 이루지 않은 t-검정 또는 Mann-Whitney U 검정을 사용합니다. 2개 이상의 관련 없는 그룹 간의 차이는 일원 분산 분석(ANOVA)으로 테스트됩니다. 결과는 P-값이 <0.05일 때 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.

제한 사항

이것은 mepolizumab 치료를 시작하는 조절되지 않는 중증 호산구성 천식 환자에서 IOS를 사용하여 작은 기도 기능 장애를 조사하는 첫 번째 연구가 될 것입니다. 오실로메트리 측정은 소기도 기능 장애의 지표로 묘사되지만 SAD를 정의하는 정상 참조 범위 또는 임계값은 아직 설정되지 않았습니다. 그러나 IOS는 폐활량 측정법에 적용되는 강제 조작에 대한 간단한 조수 호흡 조작의 사용을 포함하여 임상 실습에서 가장 일반적으로 사용되는 FOT 유형으로 많은 장점이 있으며, 폐활량 측정이 정상적인 초기 질병의 변화를 보여줍니다. .

예상 등록률: (임상 연구에 필요)

한 달에 1~4명의 환자

예상 연구 시작일: (FSFV/연구 시작/분석 시작) 2020년 5월

예상 연구 완료 날짜: (LSLV/연구 종료/분석 완료) 2023년 9월