Medidas de oscilometria de impulso em asmáticos eosinofílicos graves antes e depois do início do fator anti-IL-5 (IMPOSE)

FUNDAMENTO CIENTÍFICO A asma é uma doença inflamatória das vias aéreas que afeta toda a árvore brônquica. A importância das pequenas vias aéreas na asma tem sido bem documentada. As pequenas vias aéreas são definidas como aquelas com um diâmetro interno de 2 mm ou menos, que é referida como a zona silenciosa dos pulmões. A doença das pequenas vias aéreas (TAS) está presente em todos os estágios da asma, mas é particularmente prevalente naqueles com doença mais grave e sintomas mais frequentes. Particularmente, a zona silenciosa tem sido relacionada ao controle, gravidade e risco de exacerbação da asma. O TAS é mais prevalente em pacientes asmáticos com obstrução fixa do fluxo aéreo em comparação com pacientes asmáticos sem obstrução fixa do fluxo aéreo.

As pequenas vias aéreas contribuem para a resistência nas vias aéreas de pacientes com doença obstrutiva das vias aéreas. Foi estimado que a resistência total das pequenas vias aéreas foi de 24% da resistência total das vias aéreas em adultos saudáveis ​​e aumentou para 34% em pacientes assintomáticos recém-diagnosticados com asma e 51% em pacientes com asma grave.

Alterações estruturais no nível peribronquiolar contribuem para a patogênese das anormalidades funcionais observadas em pacientes com asma grave. A remodelação pode afetar a rigidez da parede das pequenas vias aéreas, alterando sua distensibilidade. Um aumento no colágeno tipo, metaloproteinase de matriz e fibronectina e uma diminuição no colágeno III localizada na parte externa do pulmão foram encontrados em pacientes que morreram de asma. Recentemente, foi documentado que essas anormalidades estruturais em pacientes com asma grave estão associadas a maior frequência de exacerbações, pior gravidade da asma, qualidade de vida e controle da asma. Além disso, foram relatadas concentrações de NO alveolar reprodutivelmente mais altas no grupo de asma refratária em comparação com o grupo de asma leve a moderada, apoiando a hipótese de que a asma refratária está associada à inflamação pulmonar distal.

Embora seja cada vez mais reconhecido que as pequenas vias aéreas desempenham um papel importante na asma grave e o TAS pode complicar o tratamento da asma grave, é notoriamente difícil medir a inflamação e/ou disfunção das pequenas vias aéreas. O SAD é uma assinatura complexa e silenciosa da asma grave que provavelmente é capturada direta ou indiretamente por combinações de testes fisiológicos, como espirometria, pletismografia corporal, oscilometria de impulso (IOS) e lavagem de nitrogênio com respiração múltipla. Para a prática clínica, é importante adotar medidas clínicas fáceis de usar, como IOS e espirometria, para delinear vários subtipos de TAS de asma grave.

O estreitamento heterogêneo das vias aéreas é um marcador significativo de asma grave relacionado à resistência e reatância. O IOS parece ter melhor sensibilidade para detectar SAD do que o fluxo expiratório forçado dependente de esforço entre 25% e 75% (FEF25-75%). A espirometria, que é o método padrão para medir a função pulmonar, provavelmente não reflete a fisiopatologia do TAS, uma vez que mede o fluxo em massa que se propaga predominantemente das grandes vias aéreas centrais; portanto, há limitações na detecção de alterações nas pequenas vias aéreas e no aprisionamento das vias aéreas em pacientes com asma. Além disso, o desempenho da espirometria permanece desafiador para muitos pacientes idosos que apresentam comorbidades que afetam o procedimento do teste, bem como nos casos em que há falta de cooperação do paciente, como crianças ou pacientes com limitações físicas e cognitivas. Portanto, um teste mais prontamente disponível para TAS é crucial para a avaliação do paciente.

O uso de dispositivos comercializados de técnica de oscilação forçada (FOT) para avaliar a impedância em doenças obstrutivas, como a asma, ganhou popularidade. Os instrumentos FOT anteriores permitiam que apenas uma frequência de som passasse por vez. Alguns dos FOTs mais recentes agora usam ondas sonoras de duas ou três frequências diferentes ao mesmo tempo. IOS é uma técnica improvisada desse FOT que pode usar várias frequências de som ao mesmo tempo. Embora os dispositivos FOT sejam geralmente comparáveis, o IOS é o tipo de FOT mais comumente usado na prática clínica. O IOS é uma técnica não invasiva e conveniente para medir a resistência e a reatância das vias aéreas durante a respiração corrente por uma modalidade independente de esforço e amigável ao paciente para avaliar a função pulmonar e a disfunção das vias aéreas periféricas, fornecendo uma descrição extensa da pressão oscilatória e fornecendo melhores análises matemáticas da resistência e reatância usando a técnica de transformada rápida de Fourier (FFT) em comparação com FOT. No FOT, as ondas sonoras de diferentes frequências são transmitidas sequencialmente, enquanto no IOS é transmitido um impulso, que pode ser decomposto matematicamente em diferentes frequências. Isso ajuda a reduzir o tempo do teste e também fornece uma alta resolução sinal-ruído. A resistência pode ser conceituada como uma onda sonora que precisa viajar pelas vias aéreas e inflar o pulmão. A reatância do sistema respiratório é composta pelas propriedades inertes e elásticas do sistema respiratório. A soma das forças à frente da onda sonora (resistência) e aquelas geradas atrás da onda sonora em resposta à pressão da onda (reatância) é igual à impedância de todo o sistema respiratório; assim permite a medição passiva da mecânica pulmonar. É importante ressaltar que o IOS pode diferenciar a obstrução das pequenas vias aéreas da obstrução das grandes vias aéreas e é mais sensível do que a espirometria para doenças das vias aéreas periféricas.

A classificação clínica do TAS em subtipos pelo uso do IOS é significativa, dada a sua associação com os estágios de gravidade da Global Initiative for Asthma (GINA), controle da asma, qualidade de vida e exacerbações. O IOS pode ser útil na determinação da função pulmonar basal, demonstrando uma resposta ao broncodilatador ou broncoprovocação e prevendo exacerbações da asma e perda do controle da doença, especialmente em crianças e idosos com doenças obstrutivas das vias aéreas. Além disso, a classificação do subtipo SAD com IOS tem sido usada para determinar o tamanho de partícula de corticosteróides inalatórios necessário para o tratamento adequado da inflamação das vias aéreas.

A inflamação eosinofílica nas pequenas vias aéreas de pacientes com asma grave é considerada um importante marcador de gravidade da doença. Em ensaios clínicos, o tratamento com mepolizumab reduz as taxas de exacerbação em quase metade, juntamente com melhorias modestas nos escores de sintomas e no volume expiratório forçado em 1 s (FEV1) logo após o primeiro mês de início do tratamento com mepolizumab. No entanto, há uma aparente discrepância entre os principais resultados relatados pelos pacientes e a função pulmonar que deve ser explorada.

Recentemente, foi relatado que o mepolizumabe melhora a função das pequenas vias aéreas na asma eosinofílica grave, conforme detectado por um teste de lavagem com nitrogênio de múltiplas respirações. A melhora na função das pequenas vias aéreas foi observada rapidamente após a primeira injeção de mepolizumabe e foi associada a uma resposta sustentada na maioria dos pacientes. No entanto, as lacunas no conhecimento sobre a escolha do dispositivo, gás e padronização entre os sistemas são questões-chave que levam o comitê a concluir que o teste de lavagem com nitrogênio de múltiplas respirações não está pronto para uso como desfecho de ensaio clínico em asmáticos.

Nos últimos meses, foi documentado que a FOT pode ser um método eficaz para documentar e monitorar a eficácia do mepolizumabe no tratamento da asma eosinofílica grave. Neste estudo, a FOT detectou alterações precoces induzidas pelo tratamento na função das vias aéreas periféricas. Este estudo incluiu 18 pacientes com asma eosinofílica grave, candidatos à terapia com mepolizumabe, e nenhum outro grupo controle foi incluído. Esses resultados preliminares motivam novos estudos prospectivos para avaliar a mecânica respiratória usando outros dispositivos FOT, como o IOS; enriquecendo assim o conhecimento sobre o fenótipo da asma das pequenas vias aéreas, desbloqueando a zona de silêncio do pulmão.

HIPÓTESE Os investigadores levantam a hipótese de que a melhora precoce na função das pequenas vias aéreas pode contribuir significativamente para a resposta terapêutica da terapia com anticorpo monoclonal anti-interleucina 5 (IL-5) em pacientes com asma eosinofílica grave não controlada. Os investigadores especulam que o SAD poderia ser efetivamente avaliado usando o IOS. Consequentemente, este estudo pode levar a novos subtipos de SAD com possível relevância clínica no contexto do tratamento com um fator anti-IL-5. Os investigadores levantaram a hipótese de que indivíduos saudáveis ​​e pacientes com asma grave controlada revelariam uma extensão menor de SAD do que pacientes com asma eosinofílica grave não controlada com ou sem obstrução fixa das vias aéreas.

OBJETIVOS Os investigadores procuraram descrever alterações precoces na mecânica respiratória por meio de IOS em pacientes com asma eosinofílica grave iniciando o tratamento com mepolizumabe. Os parâmetros detectados serão comparados a um grupo de controles saudáveis ​​pareados por idade e sexo, bem como com um grupo de pacientes com asma grave controlada pareados por idade e sexo que requerem altas doses de corticosteroides inalatórios (ICS) / beta-agonista de longa duração ( LABA) terapia combinada para evitar que a asma se torne descontrolada.

MÉTODOS População do estudo A amostra consistirá de 40 pacientes entre 18 e 82 anos de idade com asma eosinofílica grave não controlada, apesar de receber terapia combinada de CI/LABA em altas doses.

Amostragem Aproximadamente 1.000 pacientes com asma por ano são tratados na Unidade externa de Asma do Departamento de Medicina Respiratória da Universidade de Tessália, na Grécia. No entanto, a fim de certamente atingir o tamanho estimado da amostra do estudo, maximizar a taxa de resposta e reduzir o erro da pesquisa, o Departamento de Medicina Respiratória da Universidade da Tessália cooperará com uma rede privada de médicos respiratórios na Grécia Central e do Norte que atende uma base populacional de cerca de 3.000.000. Os programas de educação sobre asma serão realizados regularmente para aumentar a conscientização sobre a asma grave, melhorar o controle e o gerenciamento da asma, criando uma interligação comunitária entre o Departamento de Medicina Respiratória e o setor privado do centro e norte da Grécia.

Além disso, o Departamento de Medicina Respiratória da Universidade de Tessália, por meio de mais de 12 programas de vigilância de espirometria de parceria clínica-comunitária com dez Centros de Saúde Primária na Grécia Central e do Norte, já criou uma rede de pesquisadores, especialistas e profissionais de saúde que é de vital importância para identificar precocemente pacientes com asma não controlada.

Ética Consentimento informado verbal e por escrito será obtido de todos os participantes antes do estudo, de acordo com a declaração de Helsinki. O protocolo já foi aprovado pelo Comitê de Ética do Larissa University Hospital (número de aprovação: 48841/25/10/2019) Inscrição alvo/tamanho da amostra: (Necessário para estudos clínicos) 130 (40 pacientes com asma eosinofílica grave não controlada iniciando o tratamento com mepolizumabe, 40 pacientes com asma grave controlada medicados com terapia combinada de alta dose de ICS/LABA e 50 indivíduos saudáveis ​​pareados por idade e sexo). Este ensaio clínico será patrocinado por um patrocinador externo, GlaxoSmithKline (GSK).

Desenho do estudo e métodos Este será um estudo de coorte prospectivo de 2 anos. Os pacientes receberão mepolizumabe, que será administrado na dose de 100 mg por via subcutânea a cada quatro semanas. Os indivíduos estarão presentes para injeção subcutânea de mepolizumabe (100 mg) inicialmente na visita 0 (Semana 0), depois para reavaliação em duas (Semana 2) e quatro semanas (Semana 4) e tratamento mensal continuado com reavaliação em três (Semana 12) e seis meses (Semana 26). Os pacientes não alterarão seu regime de tratamento habitual entre a Semana 0 e a Semana 12; mitigando assim qualquer outro fator de confusão em potencial.

Testes detalhados de função pulmonar serão realizados na visita 0 na seguinte ordem: a fração exalada de óxido nítrico (FeNO), desempenho do IOS, em seguida, espirometria e medição dos volumes pulmonares. Todos os testes serão realizados antes e 30 minutos após a injeção de mepolizumabe. Serão preenchidos questionários de controle da asma e qualidade de vida. Todos os testes serão realizados na Semana 0, Semana 4, Semana 12 e Semana 26.

Medições Em cada visita clínica, os investigadores avaliarão os resultados dos testes espirométricos, IOS e dos volumes pulmonares e administrarão o Questionário de controle da asma de 5 itens (ACQ-5), Teste de controle da asma (ACT) e Questionário de qualidade de vida da asma (AQLQ).

Questionário de controle da asma (ACQ-5) O controle dos sintomas será determinado usando o questionário de controle da asma de 5 itens apenas para sintomas (ACQ-5). Uma pontuação > 1,5 indica mau controle e uma alteração individual > 0,5 é clinicamente importante.

Teste de Controle da Asma (ACT) O ACT nos fornecerá um instantâneo de quão bem a asma foi controlada nas últimas quatro semanas, dando uma pontuação de 25. Uma pontuação inferior a 20 significa que a asma pode não ter sido controlada durante as últimas quatro semanas.

Questionário de Qualidade de Vida de Asma (AQLQ) O Questionário de Qualidade de Vida de Asma (AQLQ) é um questionário autoaplicável de 20 itens que abrange quatro dimensões (falta de ar, humor, limitação social e preocupação) e fornece uma pontuação total e pontuações de subescalas. Os pacientes devem responder a uma série de afirmações descrevendo como a asma (ou seu tratamento) os afeta e indicar qual opção se aplica a eles nas últimas quatro semanas. Uma pontuação de 10 corresponde a um comprometimento máximo da qualidade de vida e uma pontuação de 0 corresponde a nenhum comprometimento.

Testes de função pulmonar Fração de óxido nítrico exalado (FeNO). A fração exalada de óxido nítrico (FeNO) (MEDISOFT, MEDICAL GRAPHICS CORP, Minnesota, EUA) será realizada de acordo com as diretrizes da American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS). Valores de corte recomendados para níveis normais de FeNO < 25 partes por bilhão (ppb) e FeNO elevado > 50 ppb foram publicados.

As medições de Oscilometria de Impulso (IOS) IOS serão realizadas em triplicata de acordo com as diretrizes padrão, com um sistema Jaeger MasterScreen IOS (Carefusion, Alemanha, software JLAB versão 5.22.1.50). Uma calibração de volume será realizada diariamente usando uma seringa de volume de 3 L, e a precisão das medições de resistência será confirmada diariamente usando uma malha de resistência padrão de 0,2 Kpa.s.L-1. Cada paciente ficará sentado ereto, usará um clipe nasal e pressionará as bochechas com as mãos para evitar uma derivação das vias aéreas superiores. Para evitar vazamento de ar, os pacientes devem selar bem os lábios ao redor do bocal. Enquanto o impulso será produzido pelo alto-falante se movendo com a respiração do paciente, um transdutor de pressão e fluxo medirá o fluxo inspiratório e expiratório e as mudanças de pressão no sistema respiratório. Valores médios da resistência em 5 Hz (R5: indica a resistência total das vias aéreas); resistência a 20 Hz (R20: aproxima a resistência das vias aéreas centrais); a diferença entre R5 e R20 (R5-R20: considerado um índice para pequenas vias aéreas); reatância a 5 Hz (X5: refere-se à complacência); frequência de ressonância (Fres); e a área integrada de valores X (AX) de baixa frequência será derivada conforme relatado anteriormente. Fres e AX são valores que detectam limitações de fluxo expiratório. Acredita-se que R5-R20 e AX reflitam mudanças na zona de silêncio dos pulmões. Os dados do IOS serão cuidadosamente revisados ​​off-line e com qualidade garantida por médicos especialistas, para rejeitar segmentos afetados por vazamento de fluxo de ar ou artefatos de deglutição. Os critérios de aceitabilidade para medições de IOS incluirão valores de coerência de ≥0,6 a 5 Hz, entre o coeficiente de variação do teste de Zrs de <15% (com um mínimo de três testes) e a ausência dos seguintes recursos dentro dos traçados de fluxo medidos por inspeções visuais (deglutição, fechamento da glote, vazamento ao redor do bocal, vedação inadequada com o clipe nasal). A melhor das três tentativas aceitáveis ​​com as menores resistências respiratórias será escolhida para a análise final dos dados. Durante este estudo, um técnico obterá todas as medições do IOS.

Espirometria A espirometria (Spirolab, MIR, Roma, Itália) será realizada de acordo com as diretrizes ATS/ERS. Os valores previstos serão derivados da Global Lung Initiative. Para evitar quaisquer efeitos negativos da expiração forçada nas vias aéreas, a espirometria nunca será realizada antes das medições do IOS. A porcentagem prevista da capacidade vital forçada (%FVC), a porcentagem prevista do volume expiratório forçado em 1 s (%FEV1), a relação VEF1/FVC, a porcentagem prevista do fluxo expiratório médio máximo (%MMEF) e a porcentagem prevista do pico fluxo expiratório (%PEF) seria obtido. O melhor de pelo menos três resultados tecnicamente aceitáveis ​​será selecionado.

Pletismógrafo de volume constante Medição dos volumes pulmonares capacidade pulmonar total (TLC), volume residual (VR), relação RV/TLC] e resistência das vias aéreas (Raw) serão medidos em um pletismógrafo de volume constante (CardinalHealth, Yorba Linda, CA, EUA ) conforme descrito anteriormente.

Plano Estatístico ou Análise de Dados

Os dados serão analisados ​​por meio do programa estatístico SPSS 22 (IBM Corporation, Armonk, NY, EUA). As variáveis ​​quantitativas serão apresentadas como média com desvio padrão (DP) e as variáveis ​​qualitativas serão apresentadas como frequências com porcentagens. O teste qui-quadrado será usado para explorar quaisquer associações entre variáveis ​​qualitativas. Para identificar diferenças entre dois grupos independentes quando a variável dependente for ordinal ou contínua, testes t não pareados ou testes Mann-Whitney U serão usados ​​para dados normalmente distribuídos e assimétricos, respectivamente. Diferenças entre mais de dois grupos não relacionados serão testadas por análise de variância (ANOVA) unidirecional. Um resultado será considerado estatisticamente significativo quando o valor P for <0,05.

Limitações

Este será o primeiro estudo a investigar a disfunção das pequenas vias aéreas usando IOS em pacientes com asma eosinofílica grave não controlada iniciando o tratamento com mepolizumabe. Enquanto as medidas de oscilometria são retratadas como um marcador de disfunção das pequenas vias aéreas, os intervalos de referência normais ou limiares para definir DAS ainda não foram estabelecidos. No entanto, o IOS tem muitas vantagens, pois é o tipo de FOT mais comumente usado na prática clínica, incluindo o uso de manobras de respiração corrente simples contra manobras forçadas aplicadas na espirometria e, portanto, requer menos esforço, ao mesmo tempo em que demonstra uma mudança na doença inicial em que a espirometria é normal .

Taxa antecipada de inscrição: (Necessário para estudos clínicos)

1 a 4 pacientes por mês

Data estimada de início do estudo: (FSFV/Início do Estudo/Início da Análise) maio de 2020

Data estimada de conclusão do estudo: (LSLV/Término do estudo/Análise concluída) setembro de 2023