Impulsoscillometriemetingen bij ernstige eosinofiele astma voor en na initiatie van anti-IL-5-factor (IMPOSE)

WETENSCHAPPELIJKE BEOORDELING Astma is een inflammatoire luchtwegaandoening die de gehele bronchiën aantast. Het belang van kleine luchtwegen bij astma is goed gedocumenteerd. Kleine luchtwegen worden gedefinieerd als die met een inwendige diameter van 2 mm of minder, wat de stille zone van de longen wordt genoemd. Kleine luchtwegaandoening (SAD) komt voor bij patiënten met alle stadia van astma, maar komt vooral voor bij patiënten met een ernstigere ziekte en vaker voorkomende symptomen. Met name de stille zone is in verband gebracht met astmacontrole, ernst en risico op exacerbatie. SAD komt vaker voor bij astmapatiënten met een vaste luchtstroomobstructie in vergelijking met astmapatiënten zonder een vaste luchtstroomobstructie.

De kleine luchtwegen dragen bij aan de weerstand in de luchtwegen van patiënten met obstructieve luchtwegaandoeningen. Er werd geschat dat de totale weerstand van de kleine luchtwegen 24% was van de totale luchtwegweerstand bij gezonde volwassenen en steeg tot 34% bij asymptomatische nieuw gediagnosticeerde patiënten met astma en 51% bij patiënten met ernstig astma.

Structurele veranderingen op peribronchiolair niveau dragen bij aan de pathogenese van functionele afwijkingen die worden waargenomen bij patiënten met ernstig astma. Remodellering kan de stijfheid van de kleine luchtwegwand aantasten, waardoor hun uitrekbaarheid verandert. Een toename van type collageen, matrixmetalloproteïnase en fibronectine en een afname van collageen III gelokaliseerd in het buitenste deel van de long werden gevonden bij patiënten die stierven aan astma. Onlangs is gedocumenteerd dat die structurele afwijkingen bij patiënten met ernstig astma verband houden met een hogere frequentie van exacerbaties, een slechtere ernst van astma, kwaliteit van leven en astmacontrole. Bovendien zijn reproduceerbaar hogere alveolaire NO-concentraties gerapporteerd in de refractaire astmagroep in vergelijking met de milde tot matige astmagroep, wat de hypothese ondersteunt dat refractaire astma geassocieerd is met distale longontsteking.

Hoewel steeds meer wordt erkend dat de kleine luchtwegen een belangrijke rol spelen bij ernstige astma en SAD de behandeling van ernstige astma kan bemoeilijken, is het notoir moeilijk om de ontsteking en/of disfunctie van de kleine luchtwegen te meten. SAD is een complexe en stille signatuur van ernstige astma die waarschijnlijk direct of indirect wordt opgespoord door combinaties van fysiologische tests, zoals spirometrie, lichaamsplethysmografie, impulsoscillometrie (IOS) en stikstofuitspoeling met meerdere ademhalingen. Voor de klinische praktijk is het belangrijk om gebruiksvriendelijke klinische maatregelen te nemen, zoals IOS en spirometrie, om verschillende ernstige astma-SAD-subtypen af ​​te bakenen.

Heterogene luchtwegvernauwing is een significante marker van ernstige astma gerelateerd aan weerstand en reactantie. IOS leek een betere gevoeligheid te hebben om SAD te detecteren dan inspanningsafhankelijke geforceerde expiratoire flow tussen 25% en 75% (FEF25-75%). Spirometrie, de standaardmethode voor het meten van de longfunctie, weerspiegelt waarschijnlijk niet de pathofysiologie van SAD, aangezien het de bulkstroom meet die zich voornamelijk vanuit de grotere centrale luchtwegen voortplant; daarom zijn er beperkingen bij het detecteren van veranderingen in kleine luchtwegen en het insluiten van de luchtwegen bij patiënten met astma. Bovendien blijft de prestatie van spirometrie een uitdaging voor veel oudere patiënten met comorbiditeiten die de testprocedure beïnvloeden, evenals in gevallen waarin de medewerking van de patiënt ontbreekt, zoals kinderen of patiënten met fysieke en cognitieve beperkingen. Daarom is een gemakkelijker beschikbare test voor SAD cruciaal voor de beoordeling van de patiënt.

Het gebruik van gecommercialiseerde apparaten met geforceerde oscillatietechniek (FOT) om de impedantie bij obstructieve ziekten zoals astma te beoordelen, heeft aan populariteit gewonnen. Bij de eerdere FOT-instrumenten kon slechts één geluidsfrequentie tegelijk worden doorgegeven. Sommige van de meer recente FOT's gebruiken nu geluidsgolven van twee of drie verschillende frequenties tegelijk. IOS is een geïmproviseerde techniek van die FOT die meerdere geluidsfrequenties tegelijk kan gebruiken. Hoewel FOT-apparaten over het algemeen vergelijkbaar zijn, is IOS het meest gebruikte type FOT in de klinische praktijk. IOS is een niet-invasieve en handige techniek voor het meten van zowel luchtwegweerstand als reactantie tijdens getijdenademhaling door een inspanningsonafhankelijke en patiëntvriendelijke modaliteit voor het evalueren van de longfunctie en perifere luchtwegdisfunctie, die een uitgebreide beschrijving geeft van oscillerende druk en betere wiskundige analyses van weerstand geeft en reactantie met behulp van de snelle Fourier-transformatie (FFT) -techniek in vergelijking met FOT. Bij FOT werden de geluidsgolven met verschillende frequenties opeenvolgend uitgezonden, terwijl bij IOS een impuls wordt uitgezonden, die wiskundig kan worden ontbonden in verschillende frequenties. Dit helpt bij het verkorten van de testtijd en biedt ook een hoge signaal-ruisresolutie. Weerstand kan worden opgevat als een geluidsgolf die door de luchtwegen moet reizen en de long moet opblazen. De reactantie van het ademhalingssysteem is samengesteld uit de inerte en elastische eigenschappen van het ademhalingssysteem. De som van de krachten vóór de geluidsgolf (weerstand) en die gegenereerd achter de geluidsgolf als reactie op de druk van de golf (reactantie) is gelijk aan de impedantie van het gehele ademhalingssysteem; maakt dus passieve meting van longmechanica mogelijk. Belangrijk is dat IOS kleine luchtwegobstructie kan onderscheiden van grote luchtwegobstructie en gevoeliger is dan spirometrie voor perifere luchtwegaandoeningen.

De klinische classificatie van SAD in subtypen door gebruik van IOS is zinvol, gezien de associatie met Global Initiative for Astma (GINA) ernststadia, astmacontrole, kwaliteit van leven en exacerbaties. IOS kan nuttig zijn bij het bepalen van de basislijn van de longfunctie, het aantonen van een reactie op bronchodilatator of bronchoprovocatie, en het voorspellen van astma-exacerbaties en verlies van ziektecontrole, vooral bij kinderen en ouderen met obstructieve luchtwegaandoeningen. Bovendien is de SAD-subtypeclassificatie met IOS gebruikt om de deeltjesgrootte van inhalatiecorticosteroïden te bepalen die nodig is voor een juiste behandeling van luchtwegontsteking.

Eosinofiele ontsteking in de kleine luchtwegen van patiënten met ernstige astma wordt beschouwd als een belangrijke marker voor de ernst van de ziekte. In klinische onderzoeken vermindert behandeling met mepolizumab het aantal exacerbaties met bijna de helft, samen met bescheiden verbeteringen in symptoomscores en geforceerd expiratoir volume in 1 s (FEV1) vroeg na de eerste maand na aanvang van de behandeling met mepolizumab. Er is echter een duidelijke discrepantie tussen de belangrijkste door de patiënt gerapporteerde uitkomsten en de longfunctie die moet worden onderzocht.

Onlangs is gemeld dat mepolizumab de functie van de kleine luchtwegen verbetert bij ernstig eosinofiel astma, zoals gedetecteerd door een stikstofuitwassing met meerdere ademhalingen. De verbetering van de functie van de kleine luchtwegen werd snel waargenomen na de eerste mepolizumab-injectie en ging gepaard met een aanhoudende respons bij de meerderheid van de patiënten. Hiaten in de kennis over de keuze van het apparaat, het gas en de standaardisatie tussen systemen zijn echter belangrijke kwesties die de commissie ertoe hebben gebracht te concluderen dat de stikstofuitwassing met meerdere ademhalingen niet klaar is voor gebruik als eindpunt van een klinische proef bij astmapatiënten.

In de afgelopen maanden is gedocumenteerd dat FOT een effectieve methode zou kunnen zijn om de werkzaamheid van mepolizumab bij de behandeling van ernstig eosinofiel astma te documenteren en te controleren. In deze studie detecteerde FOT vroege door de behandeling veroorzaakte veranderingen in de perifere luchtwegfunctie. Deze studie omvatte 18 patiënten met ernstige eosinofiele astma, kandidaten voor mepolizumab-therapie, en er waren geen andere controlegroepen opgenomen. Deze voorlopige resultaten motiveren verdere prospectieve studies om ademhalingsmechanica te evalueren met behulp van andere FOT-apparaten zoals de IOS; waardoor de kennis over het fenotype van astma in de kleine luchtwegen wordt verrijkt door de stille zone van de longen te ontsluiten.

HYPOTHESE De onderzoekers veronderstellen dat vroege verbetering van de functie van de kleine luchtwegen een belangrijke bijdrage kan leveren aan de therapeutische respons van anti-interleukine 5 (IL-5) monoklonale antilichaamtherapie bij patiënten met ernstig ongecontroleerd eosinofiel astma. De onderzoekers speculeren dat SAD effectief kan worden geëvalueerd met behulp van IOS. Bijgevolg zou deze studie kunnen leiden tot nieuwe SAD-subtypes met mogelijke klinische relevantie in de context van behandeling met een anti-IL-5-factor. De onderzoekers veronderstellen dat gezonde individuen en patiënten met ernstig gecontroleerd astma een mindere mate van SAD zouden onthullen dan patiënten met ernstig ongecontroleerd eosinofiel astma met of zonder vaste luchtwegobstructie.

DOELSTELLINGEN De onderzoekers probeerden vroege veranderingen in ademhalingsmechanica te beschrijven door middel van IOS bij patiënten met ernstig eosinofiel astma die begonnen met de behandeling met mepolizumab. De gedetecteerde parameters zullen worden vergeleken met een groep van qua leeftijd en geslacht overeenkomende gezonde controles en met een groep patiënten met ernstig gecontroleerd astma die qua leeftijd en geslacht overeenkomen en hoge doses inhalatiecorticosteroïden (ICS)/langwerkende bèta-agonisten nodig hebben ( LABA) combinatietherapie om te voorkomen dat astma ongecontroleerd wordt.

METHODEN Onderzoekspopulatie De steekproef zal bestaan ​​uit 40 patiënten tussen 18 en 82 jaar oud met ongecontroleerd ernstig eosinofiel astma ondanks het ontvangen van een hoge dosis ICS/LABA-combinatietherapie.

Sampling Ongeveer 1000 patiënten met astma per jaar worden behandeld in de externe afdeling Astma van de afdeling ademhalingsgeneeskunde van de Universiteit van Thessalië in Griekenland. Desalniettemin zal de afdeling Ademhalingsgeneeskunde van de Universiteit van Thessalië samenwerken met een netwerk van particuliere ademhalingsartsen in Midden- en Noord-Griekenland, om zeker de geschatte steekproefomvang van het onderzoek te bereiken, het responspercentage te maximaliseren en enquêtefouten te verminderen. een bevolkingsbasis van ongeveer 3.000.000. Astma-educatieprogramma's zullen regelmatig plaatsvinden om het bewustzijn van ernstige astma te vergroten, de controle en het beheer van astma te verbeteren door een gemeenschapsverbinding te creëren tussen de afdeling ademhalingsgeneeskunde en de particuliere sector uit heel Midden- en Noord-Griekenland.

Bovendien heeft de afdeling Ademhalingsgeneeskunde van de Universiteit van Thessalië, via meer dan 12 spirometriebewakingsprogramma's tussen klinische gemeenschappen en tien eerstelijnsgezondheidszorgcentra in Centraal- en Noord-Griekenland, al een netwerk van onderzoekers, deskundigen en gezondheidswerkers tot stand gebracht. van vitaal belang om patiënten met ongecontroleerde astma vroegtijdig te identificeren.

Ethiek Voorafgaand aan het onderzoek zal van alle proefpersonen mondelinge en schriftelijke geïnformeerde toestemming worden verkregen, volgens de Helsinki-verklaring. Het protocol is al goedgekeurd door de ethische commissie van het Larissa University Hospital (goedkeuringsnummer: 48841/25/10/2019) Doelinschrijving/steekproefgrootte: (vereist voor klinische studies) 130 (40 patiënten met ernstig ongecontroleerd eosinofiel astma die beginnen met behandeling met mepolizumab, 40 patiënten met ernstig onder controle gehouden astma medicatie met een hoge dosis ICS/LABA-combinatietherapie, en 50 gezonde individuen die qua leeftijd en geslacht overeenkwamen). Deze klinische proef zal worden gesponsord door een externe sponsor, GlaxoSmithKline (GSK).

Onderzoeksopzet en methoden Dit wordt een 2 jaar durend prospectief cohortonderzoek. Patiënten krijgen mepolizumab, dat om de vier weken wordt toegediend als een subcutane dosis van 100 mg. De proefpersonen zullen aanwezig zijn voor subcutane injectie met mepolizumab (100 mg), aanvankelijk bij bezoek 0 (week 0), daarna voor herbeoordeling na twee (week 2) en vier weken (week 4) en voortgezette maandelijkse behandeling met herbeoordeling na drie (week 12) en zes maanden (week 26). De patiënten zullen hun gebruikelijke behandelingsregime tussen week 0 en week 12 niet wijzigen; waardoor elke andere potentiële confounder wordt verzacht.

Gedetailleerde longfunctietesten zullen worden uitgevoerd bij bezoek 0 in de volgende volgorde: de fractie van uitgeademd stikstofmonoxide (FeNO), IOS-prestaties, vervolgens spirometrie en meting van longvolumes. Alle tests worden uitgevoerd vóór en 30 minuten na de mepolizumab-injectie. Astmacontrole en kwaliteit van leven vragenlijsten zullen worden ingevuld. Alle tests worden uitgevoerd in week 0, week 4, week 12 en week 26.

Metingen Bij elk bezoek aan de kliniek evalueren de onderzoekers de resultaten van spirometrische, IOS- en longvolumetests en nemen ze de 5-item Asthma Control Questionnaire (ACQ-5), Astma Control Test (ACT) en Astma Quality of Life Questionnaire af (AQLQ).

Astmabeheersingsvragenlijst (ACQ-5) Symptoombeheersing zal worden bepaald aan de hand van de symptoom-only 5-item astmacontrolevragenlijst (ACQ-5). Een score > 1,5 duidt op een slechte controle en een individuele verandering > 0,5 is klinisch belangrijk.

Astmacontroletest (ACT) De ACT geeft ons een momentopname van hoe goed astma de afgelopen vier weken onder controle is gehouden, met een score van 25. Een score van minder dan 20 betekent dat astma mogelijk niet onder controle is geweest gedurende de afgelopen vier weken.

Astma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) De Astma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) is een 20-item zelf-in te vullen vragenlijst die vier dimensies omvat (kortademigheid, stemming, sociale beperking en piekeren) en geeft een totaalscore en subschalenscores. Patiënten moeten reageren op een reeks uitspraken die beschrijven hoe astma (of de behandeling ervan) hen beïnvloedt en aangeven welke optie het meest op hen van toepassing is in de afgelopen vier weken. Een score van 10 komt overeen met een maximale aantasting van de kwaliteit van leven en een score van 0 komt overeen met geen aantasting.

Longfunctietesten Fractie van uitgeademd stikstofmonoxide (FeNO). De fractie uitgeademd stikstofmonoxide (FeNO) (MEDISOFT, MEDICAL GRAPHICS CORP, Minnesota, VS) wordt uitgevoerd volgens de richtlijnen van de American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS). Aanbevolen grenswaarden voor normale FeNO-waarden < 25 delen per miljard (ppb) en verhoogde FeNO > 50 ppb zijn gepubliceerd.

Impulsoscillometrie (IOS) IOS-metingen zullen in drievoud worden uitgevoerd volgens standaardrichtlijnen, met een Jaeger MasterScreen IOS-systeem (Carefusion, Duitsland, JLAB-softwareversie 5.22.1.50). Er wordt dagelijks een volumekalibratie uitgevoerd met behulp van een injectiespuit met een volume van 3 liter en de nauwkeurigheid van de weerstandsmetingen wordt dagelijks bevestigd met een standaard 0,2 Kpa.s.L-1 weerstandsgaas. Elke patiënt zit rechtop, draagt ​​een neusklem en drukt met de handen op de wangen om een ​​shunt van de bovenste luchtwegen te voorkomen. Om luchtlekkage te voorkomen, sluiten patiënten hun lippen strak om het mondstuk. Terwijl de impuls wordt geproduceerd door de luidspreker die beweegt met de ademhaling van de patiënt, meet een druk- en flowtransducer de inspiratoire en expiratoire flow en drukveranderingen in het ademhalingssysteem. Gemiddelde waarden voor weerstand bij 5 Hz (R5: geeft totale luchtwegweerstand aan); weerstand bij 20 Hz (R20: benadert centrale luchtwegweerstand); het verschil tussen R5 en R20 (R5-R20: beschouwd als een index voor kleine luchtwegen); reactantie bij 5 Hz (X5: heeft betrekking op compliantie); resonantiefrequentie (Fres); en het geïntegreerde gebied van laagfrequente X (AX) -waarden zal worden afgeleid zoals eerder gerapporteerd. Fres en AX zijn waarden die expiratoire stroombeperkingen detecteren. Van R5-R20 en AX wordt gedacht dat ze veranderingen in de stille zone van de longen weerspiegelen. IOS-gegevens worden zorgvuldig offline beoordeeld en de kwaliteit wordt gegarandeerd door deskundige clinici, om segmenten te weigeren die worden beïnvloed door luchtstroomlekken of ingeslikte artefacten. Aanvaardbaarheidscriteria voor IOS-metingen omvatten coherentiewaarden van ≥0,6 bij 5 Hz, tussen testvariatiecoëfficiënt van Zrs van <15% (met een minimum van drie tests) en de afwezigheid van de volgende kenmerken binnen de door visuele inspecties gemeten stroomtracings (slikken, glottissluiting, lekkage rond het mondstuk, slechte afsluiting met de neusklem). De beste van drie acceptabele pogingen met de laagste ademweerstand wordt gekozen voor de uiteindelijke gegevensanalyse. Tijdens dit onderzoek zal één technicus alle IOS-metingen uitvoeren.

Spirometrie Spirometrie (Spirolab, MIR, Rome, Italië) zal worden uitgevoerd volgens de ATS/ERS-richtlijnen. Voorspelde waarden zullen worden afgeleid van het Global Lung Initiative. Om eventuele negatieve effecten van geforceerde uitademing op de luchtweg te voorkomen, wordt spirometrie nooit uitgevoerd vóór de IOS-metingen. Het percentage voorspelde geforceerde vitale capaciteit (%FVC), het percentage voorspelde geforceerde expiratoire volume in 1 s (%FEV1), de FEV1/FVC-ratio, het percentage voorspelde de maximale mid-expiratoire flow (%MMEF) en het percentage voorspelde piek expiratoire flow (%PEF) zou worden verkregen. De beste van ten minste drie technisch aanvaardbare resultaten wordt geselecteerd.

Plethysmograaf met constant volume Longvolumemeting totale longcapaciteit (TLC), residueel volume (RV), de verhouding van RV/TLC] en luchtwegweerstand (Raw) zullen worden gemeten in een plethysmograaf met constant volume (CardinalHealth, Yorba Linda, CA, VS ) zoals eerder beschreven.

Statistisch plan of gegevensanalyse

De gegevens worden geanalyseerd met behulp van het statistische programma SPSS 22 (IBM Corporation, Armonk, NY, VS). Kwantitatieve variabelen worden gepresenteerd als gemiddelde met standaarddeviatie (SD), en kwalitatieve variabelen worden gepresenteerd als frequenties met percentages. Chi-kwadraattest zal worden gebruikt om associaties tussen kwalitatieve variabelen te onderzoeken. Om verschillen tussen twee onafhankelijke groepen te identificeren wanneer de afhankelijke variabele ordinaal of continu zal zijn, zullen ongepaarde t-toetsen of Mann-Whitney U-toetsen worden gebruikt voor respectievelijk normaal verdeelde en scheve gegevens. Verschillen tussen meer dan twee niet-verwante groepen zullen worden getest door middel van eenwegs variantieanalyse (ANOVA). Een resultaat wordt als statistisch significant beschouwd wanneer de P-waarde <0,05 is.

Beperkingen

Dit zal de eerste studie zijn om disfunctie van de kleine luchtwegen te onderzoeken met behulp van IOS bij patiënten met ernstig ongecontroleerd eosinofiel astma die beginnen met de behandeling met mepolizumab. Hoewel oscillometriemetingen worden afgeschilderd als een marker van disfunctie van de kleine luchtwegen, is het normale referentiebereik of de drempel om SAD te definiëren nog niet vastgesteld. IOS heeft echter veel voordelen, net als het meest gebruikte type FOT in de klinische praktijk, waaronder het gebruik van eenvoudige getijdenademhalingsmanoeuvres tegen geforceerde manoeuvres toegepast in spirometrie en vereist dus minder inspanning, terwijl het een verandering in vroege ziekte aantoont waarbij spirometrie normaal is .

Verwacht inschrijvingspercentage: (vereist voor klinische onderzoeken)

1 tot 4 patiënten per maand

Geschatte startdatum studie: (FSFV/Study Start/Analysis Start) mei 2020

Geschatte einddatum studie: (LSLV/Study End/Analysis Complete) september 2023