Impulssioskillometriset mittaukset vaikeissa eosinofiilisissä astmaatikoissa ennen ja jälkeen anti-IL-5-tekijän aloituksen (IMPOSE)

TIETEELLINEN PERUSTELU Astma on tulehduksellinen hengitysteiden sairaus, joka vaikuttaa koko keuhkoputken puuhun. Pienten hengitysteiden merkitys astmassa on dokumentoitu hyvin. Pienet hengitystiet määritellään sellaisiksi, joiden sisähalkaisija on enintään 2 mm ja joita kutsutaan keuhkojen hiljaiseksi vyöhykkeeksi. Pienet hengitysteiden sairaus (SAD) esiintyy kaikissa astman vaiheissa, mutta se on erityisen yleistä potilailla, joilla on vakavampi sairaus ja yleisempiä oireita. Erityisesti hiljainen vyöhyke on liittynyt astman hallintaan, vaikeusasteeseen ja pahenemisriskiin. SAD on yleisempää astmapotilailla, joilla on kiinteä ilmavirtauksen esto, verrattuna astmapotilaisiin, joilla ei ole kiinteää ilmavirtauksen estoa.

Pienet hengitystiet edistävät hengitysteiden vastusta potilailla, joilla on ahtauttava hengitystiesairaus. Pienten hengitysteiden kokonaisresistanssin arvioitiin olevan 24 % terveiden aikuisten hengitysteiden kokonaisresistanssista ja nousi 34 %:iin äskettäin oireettomilla astmapotilailla ja 51 %:iin potilailla, joilla on vaikea astma.

Rakenteelliset muutokset peribronkiolaarisella tasolla myötävaikuttavat vaikeaa astmaa sairastavilla potilailla havaittujen toiminnallisten poikkeavuuksien patogeneesiin. Remodeling voi vaikuttaa pienten hengitysteiden seinämien jäykkyyteen ja muuttaa siten niiden venymistä. Astmaan kuolleilla potilailla havaittiin tyypin kollageenin, matriisin metalloproteinaasin ja fibronektiinin lisääntymistä ja kollageeni III:n vähenemistä keuhkojen ulkoosaan. Äskettäin on dokumentoitu, että nämä vaikeaa astmaa sairastavien potilaiden rakenteelliset poikkeavuudet liittyvät useampaan pahenemistiheyteen, huonompaan astman vaikeusasteeseen, elämänlaatuun ja astman hallintaan. Lisäksi on raportoitu toistettavasti korkeampia alveolaarisia NO-pitoisuuksia refraktaarisessa astmaryhmässä verrattuna lievän tai keskivaikean astman ryhmään, mikä tukee hypoteesia, että refraktaarinen astma liittyy distaaliseen keuhkotulehdukseen.

Vaikka yhä useammin tunnustetaan, että pienillä hengitysteillä on tärkeä rooli vaikeassa astmassa ja SAD voi monimutkaistaa vaikean astman hoitoa, pienten hengitysteiden tulehdusta ja/tai toimintahäiriötä on tunnetusti vaikea mitata. SAD on vaikean astman monimutkainen ja hiljainen tunnus, joka todennäköisesti vangitaan suoraan tai epäsuorasti fysiologisten testien yhdistelmillä, kuten spirometria, kehon pletysmografia, impulssioskilometria (IOS) ja usean hengityksen typen poisto. Kliinisen käytännön kannalta on tärkeää ottaa käyttöön helppokäyttöisiä kliinisiä toimenpiteitä, kuten IOS ja spirometria, erilaisten vakavien astman SAD-alatyyppien rajaamiseksi.

Heterogeeninen hengitysteiden ahtautuminen on merkittävä merkki vakavasta astmasta, joka liittyy resistenssiin ja reaktanssiin. IOS:llä näytti olevan parempi herkkyys havaita SAD kuin ponnistuksesta riippuvainen pakotettu uloshengitysvirtaus 25–75 % (FEF25–75 %). Spirometria, joka on standardimenetelmä keuhkojen toiminnan mittaamiseen, ei todennäköisesti heijasta SAD:n patofysiologiaa, koska se mittaa massavirtausta, joka etenee pääasiassa suuremmista keskushengitysteitistä; siksi astmapotilaiden pienten hengitysteiden muutosten ja hengitysteiden kiinnijäämisen havaitsemisessa on rajoituksia. Lisäksi spirometrian suorituskyky on edelleen haastavaa monille iäkkäille potilaille, joilla on koemenettelyyn vaikuttavia liitännäissairauksia, sekä tapauksissa, joissa potilaiden yhteistyö puuttuu, kuten lapsilla tai potilailla, joilla on fyysisiä ja kognitiivisia rajoitteita. Siksi helpommin saatavilla oleva SAD-testi on ratkaisevan tärkeä potilaan arvioinnin kannalta.

Kaupallisten pakkovärähtelytekniikan (FOT) käyttö impedanssin arvioinnissa obstruktiivisissa sairauksissa, kuten astmassa, on saavuttanut suosiota. Aiemmat FOT-soittimet sallivat vain yhden äänitaajuuden kulkemisen kerrallaan. Jotkut uudemmat FOT-laitteet käyttävät nyt kahden tai kolmen eri taajuuden ääniaaltoja kerralla. IOS on improvisoitu FOT-tekniikka, joka voi käyttää useita äänitaajuuksia kerralla. Vaikka FOT-laitteet ovat yleensä vertailukelpoisia, IOS on yleisimmin käytetty FOT-tyyppi kliinisessä käytännössä. IOS on ei-invasiivinen ja kätevä tekniikka, jolla mitataan sekä hengitysteiden vastusta että reaktanssia hengityksen aikana ponnistuksesta riippumattomalla ja potilasystävällisellä menetelmällä keuhkojen toiminnan ja ääreishengitysteiden toimintahäiriön arvioimiseksi. ja reaktanssi käyttämällä nopeaa Fourier-muunnostekniikkaa (FFT) verrattuna FOT-tekniikkaan. FOTissa eri taajuuksien ääniaallot välitettiin peräkkäin, kun taas IOS:ssä välitetään impulssi, joka voidaan matemaattisesti hajottaa eri taajuuksiksi. Tämä auttaa lyhentämään testin aikaa ja tarjoaa myös korkean signaali-kohinaresoluution. Resistenssi voidaan käsittää siten, että ääniaalto vaatii kulkeakseen hengitysteiden läpi ja täyttääkseen keuhkot. Hengityselinten reaktanssi koostuu hengityselinten inertistä ja elastisista ominaisuuksista. Ääniaallon edellä (vastus) ja ääniaallon takana syntyneiden voimien summa vasteena aallon paineelle (reaktanssi) on yhtä suuri kuin koko hengityselimen impedanssi; mahdollistaa siten keuhkojen mekaniikan passiivisen mittauksen. Tärkeää on, että IOS voi erottaa pienten hengitysteiden tukkeutumisen suurista hengitysteiden tukkeutumisesta ja on herkempi kuin spirometria perifeerisille hengitystiesairauksille.

SAD:n kliininen luokittelu alatyyppeihin IOS:n avulla on mielekästä, koska se liittyy Global Initiative for Asthma (GINA) -vakavuusvaiheisiin, astman hallintaan, elämänlaatuun ja pahenemisvaiheisiin. IOS voi olla hyödyllinen keuhkojen perustoiminnan määrittämisessä, vasteen osoittamisessa keuhkoputkia laajentavaan lääkkeeseen tai bronkoprovokaatioon sekä astman pahenemisvaiheiden ja taudinhallinnan menettämisen ennustamiseen erityisesti lapsilla ja vanhuksilla, joilla on ahtauttavia hengitystiesairauksia. Lisäksi SAD-alatyyppiluokitusta IOS:n kanssa on käytetty määritettäessä inhaloitavien kortikosteroidien hiukkaskokoa, jota tarvitaan asianmukaiseen hengitystietulehduksen hoitoon.

Vaikeaa astmaa sairastavien potilaiden pienten hengitysteiden eosinofiilistä tulehdusta pidetään tärkeänä sairauden vaikeusasteen merkkinä. Kliinisissä tutkimuksissa mepolitsumabihoito vähentää pahenemisastetta lähes puolella sekä oireiden ja pakotetun uloshengityksen tilavuuden lievää paranemista 1 sekunnissa (FEV1) aikaisin ensimmäisen kuukauden kuluttua mepolitsumabihoidon aloittamisesta. Potilaiden ilmoittamien merkittävien tulosten ja keuhkojen toiminnan välillä on kuitenkin ilmeinen ero, jota tulisi tutkia.

Äskettäin on raportoitu, että mepolitsumabi parantaa pienten hengitysteiden toimintaa vaikeassa eosinofiilisessä astmassa, mikä on havaittu usean hengityksen typen poistotestissä. Pienten hengitysteiden toiminnan paraneminen havaittiin nopeasti ensimmäisen mepolitsumabi-injektion jälkeen, ja se liittyi jatkuvaan vasteeseen suurimmalla osalla potilaista. Puutteet tiedon valinnasta laitteiden, kaasun ja standardoinnin eri järjestelmissä ovat kuitenkin keskeisiä kysymyksiä, joiden vuoksi komitea päättelee, että usean hengityksen typen poistotesti ei ole valmis käytettäväksi astmaatikoiden kliinisen tutkimuksen päätepisteenä.

Viime kuukausina on dokumentoitu, että FOT voisi olla tehokas tapa dokumentoida ja seurata mepolitsumabin tehoa vaikean eosinofiilisen astman hoidossa. Tässä tutkimuksessa FOT havaitsi varhaisessa vaiheessa hoidon aiheuttamia muutoksia perifeeristen hengitysteiden toiminnassa. Tähän tutkimukseen osallistui 18 potilasta, joilla oli vaikea eosinofiilinen astma ja jotka olivat ehdokkaita mepolitsumabihoitoon, eikä muita kontrolliryhmiä otettu mukaan. Nämä alustavat tulokset motivoivat lisätutkimuksia hengitysmekaniikan arvioimiseksi käyttämällä muita FOT-laitteita, kuten IOS; rikastuttaa siten pienten hengitysteiden astman fenotyyppiä koskevaa tietoa avaamalla keuhkojen hiljaisen alueen.

HYPOTEESI Tutkijat olettavat, että pienten hengitysteiden toiminnan varhainen paraneminen voi olla merkittävä tekijä anti-interleukiini 5 (IL-5) monoklonaalisen vasta-ainehoidon terapeuttisessa vasteessa potilailla, joilla on vaikea hallitsematon eosinofiilinen astma. Tutkijat spekuloivat, että SAD voitaisiin arvioida tehokkaasti IOS:n avulla. Näin ollen tämä tutkimus voi johtaa uusiin SAD-alatyyppeihin, joilla on mahdollista kliinistä merkitystä anti-IL-5-tekijällä tapahtuvan hoidon yhteydessä. Tutkijat olettavat, että terveet yksilöt ja potilaat, joilla on vaikea hallinnassa oleva astma, paljastaisivat vähemmän SAD:ta kuin potilaat, joilla on vaikea kontrolloimaton eosinofiilinen astma kiinteän hengitysteiden tukkeuman kanssa tai ilman.

TAVOITTEET Tutkijat pyrkivät kuvaamaan IOS:n avulla varhaisia ​​muutoksia hengitysmekaniikassa mepolitsumabihoidon aloittavilla potilailla, joilla on vaikea eosinofiilinen astma. Havaittuja parametreja verrataan iän ja sukupuolen mukaan yhteensopivaan terveiden kontrollien ryhmään sekä iän ja sukupuolen mukaan vastaavaan potilasryhmään, joilla on vaikea hallinnassa oleva astma ja jotka tarvitsevat suuria annoksia inhaloitavia kortikosteroideja (ICS) / pitkävaikutteista beeta-agonistia ( LABA) yhdistelmähoitoa astman hallitsemattomuuden estämiseksi.

MENETELMÄT Tutkimuspopulaatio Otos koostuu 40:stä 18–82-vuotiaasta potilaasta, joilla on hallitsematon vaikea eosinofiilinen astma, vaikka he ovat saaneet suuriannoksista ICS/LABA-yhdistelmähoitoa.

Näytteenotto Noin 1000 astmapotilasta vuodessa hoidetaan Kreikan Thessalian yliopiston hengityslääketieteen osaston ulkopuolisessa astman yksikössä. Kuitenkin, jotta varmasti saavutetaan arvioitu tutkimusotoskoko, maksimoidaan vastausprosentti ja vähennetään tutkimusvirheitä, Thessalian yliopiston hengityslääketieteen osasto tekee yhteistyötä Keski- ja Pohjois-Kreikassa toimivan yksityisten hengityslääkäreiden verkoston kanssa. noin 3 000 000 asukkaan väestöpohja. Astman koulutusohjelmia järjestetään säännöllisesti lisäämään tietoisuutta vakavasta astmasta, parantamaan astman hallintaa ja hallintaa luomalla yhteisöllinen yhteys hengityslääketieteen osaston ja yksityisen sektorin välille Keski- ja Pohjois-Kreikasta.

Lisäksi Thessalian yliopiston hengityslääketieteen osasto on jo luonut tutkijoiden, asiantuntijoiden ja terveydenhuollon ammattilaisten verkoston yli 12 kliinisen yhteisön kumppanuusspirometriavalvontaohjelman kautta kymmenen ensisijaisen terveydenhuoltokeskuksen kanssa Keski- ja Pohjois-Kreikassa. On erittäin tärkeää tunnistaa varhaisessa vaiheessa potilaat, joilla on hallitsematon astma.

Etiikka Helsingin julistuksen mukaan kaikilta koehenkilöiltä hankitaan suullinen ja kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimusta. Protokolla on jo hyväksynyt Larissan yliopistollisen sairaalan eettisen toimikunnan (hyväksyntänumero: 48841/25/10/2019) Tavoiteilmoittautuminen/näytteen koko: (Vaaditaan kliinisissä tutkimuksissa) 130 (40 potilasta, joilla on vaikea hoitamaton eosinofiilinen astma, aloittamassa mepolitsumabihoitoa, 40 potilasta, joilla oli vaikea hallinnassa oleva astma, jotka saivat lääkitystä suuriannoksisella ICS/LABA-yhdistelmähoidolla, ja 50 tervettä henkilöä iän ja sukupuolen mukaan). Tätä kliinistä tutkimusta sponsoroi ulkoinen sponsori GlaxoSmithKline (GSK).

Tutkimuksen suunnittelu ja menetelmät Tämä on 2 vuoden prospektiivinen kohorttitutkimus. Potilaat saavat mepolitsumabia, joka annetaan 100 mg:n ihon alle neljän viikon välein. Koehenkilöille annetaan ihonalainen mepolitsumabi-injektio (100 mg) aluksi käynnillä 0 (viikko 0), sitten uudelleenarviointiin kahdella (viikko 2) ja neljällä viikolla (viikko 4) ja jatketaan kuukausittaista hoitoa ja uudelleenarviointi klo 3 (viikko 12) ja kuusi kuukautta (viikko 26). Potilaat eivät muuta tavanomaista hoito-ohjelmaan viikon 0 ja 12 välillä; vähentäen siten muita mahdollisia hämmennystä.

Yksityiskohtaiset keuhkojen toimintatutkimukset suoritetaan käynnillä 0 seuraavassa järjestyksessä: uloshengitetyn typpioksidin (FeNO) osuus, IOS-suorituskyky, sitten spirometria ja keuhkojen tilavuuden mittaus. Kaikki testit suoritetaan ennen mepolitsumabi-injektiota ja 30 minuuttia sen jälkeen. Astmanhallinta- ja elämänlaatukyselylomakkeet täytetään. Kaikki testit suoritetaan viikolla 0, viikolla 4, viikolla 12 ja viikolla 26.

Mittaukset Jokaisella klinikalla käynnillä tutkijat arvioivat spirometristen, IOS- ja keuhkojen tilavuustestien tulokset ja antavat viiden kohdan astmanhallintakyselyn (ACQ-5), astman kontrollitestin (ACT) ja astman elämänlaatukyselyn. (AQLQ).

Astmakontrollikysely (ACQ-5) Oireiden hallinta määritetään käyttämällä vain oireita sisältävää 5-kohtaista astmakontrollikyselyä (ACQ-5). Pistemäärä > 1,5 tarkoittaa huonoa kontrollia ja yksilöllinen muutos > 0,5 on kliinisesti tärkeä.

Astmakontrollitesti (ACT) ACT antaa meille tilannekuvan siitä, kuinka hyvin astma on ollut hallinnassa viimeisten neljän viikon aikana, ja antaa pistemäärän 25:stä. Alle 20 pistemäärä tarkoittaa, että astmaa ei ehkä ole saatu hallintaan viimeisen neljän viikon aikana.

Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) on 20 kohdan itsetehtävä kyselylomake, joka kattaa neljä ulottuvuutta (hengästyminen, mieliala, sosiaaliset rajoitukset ja huolestuneisuus) ja antaa kokonaispistemäärän ja alaskaalat pisteet. Potilaiden on vastattava useisiin lausuntoihin, joissa kuvataan, miten astma (tai sen hoito) vaikuttaa heihin, ja ilmoitettava, mikä vaihtoehto koskee heitä tarkasti viimeisten neljän viikon aikana. Pistemäärä 10 vastaa suurinta elämänlaadun heikkenemistä ja 0 pistemäärä ei heikkenemistä.

Keuhkojen toimintakokeet Uloshengitetyn typpioksidin (FeNO) osuus. Uloshengitetyn typpioksidin (FeNO) fraktio (MEDISOFT, MEDICAL GRAPHICS CORP, Minnesota, USA) suoritetaan American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) -ohjeiden mukaisesti. Suositellut raja-arvot normaaleille FeNO-tasoille < 25 ppb (ppb) ja kohonneille FeNO:lle > 50 ppb on julkaistu.

Impulssioscillometria (IOS) IOS-mittaukset suoritetaan kolmena kappaleena standardiohjeiden mukaisesti Jaeger MasterScreen IOS -järjestelmällä (Carefusion, Saksa, JLAB-ohjelmistoversio 5.22.1.50). Tilavuuskalibrointi suoritetaan päivittäin käyttämällä 3 litran tilavuusruiskua, ja resistanssimittausten tarkkuus varmistetaan päivittäin käyttämällä standardia 0,2 Kpa.s.L-1 vastusverkkoa. Jokainen potilas istuu pystyasennossa, käyttää nenäpidikettä ja painaa poskia käsillään ylempien hengitysteiden shuntin estämiseksi. Ilmavuodon välttämiseksi potilaat sulkevat huulensa tiukasti suukappaleen ympärille. Kun kaiutin tuottaa impulssin liikkuessa potilaan hengityksen mukana, paine- ja virtausanturi mittaa sisään- ja uloshengityksen virtausta ja paineen muutoksia hengityselimessä. Resistanssin keskiarvot 5 Hz:llä (R5: ilmaisee hengitysteiden kokonaisvastusta); vastus taajuudella 20 Hz (R20: suunnilleen keskushengitysvastusta); ero R5:n ja R20:n välillä (R5-R20: katsotaan pienten hengitysteiden indeksiksi); reaktanssi 5 Hz:llä (X5: liittyy noudattamiseen); resonanssitaajuus (Fres); ja matalataajuisten X (AX) arvojen integroitu alue johdetaan aiemmin raportoidulla tavalla. Fres ja AX ovat arvoja, jotka havaitsevat uloshengitysvirtauksen rajoitukset. R5-R20:n ja AX:n uskotaan heijastavan muutoksia keuhkojen hiljaisella alueella. IOS-tiedot tarkastetaan huolellisesti offline-tilassa, ja asiantuntijakliinikot varmistavat niiden laadun, jotta osat voidaan hylätä ilmavirtauksen vuotamisen tai nielemisen aiheuttamien artefaktien vuoksi. IOS-mittausten hyväksyttävyyskriteerit sisältävät koherenssiarvot ≥0,6 taajuudella 5 Hz, Zrs:n <15 %:n variaatiokertoimen (vähintään kolmella testillä) ja seuraavien ominaisuuksien puuttumisen välillä visuaalisilla tarkastuksilla mitatuissa virtausjäljissä. (nieleminen, äänisanan sulkeminen, vuoto suukappaleen ympäriltä, ​​väärä tiiviste nenäpidikkeen kanssa). Lopullista data-analyysiä varten valitaan paras kolmesta hyväksyttävästä yrityksestä, joilla on pienin hengitysvastus. Tämän tutkimuksen aikana yksi teknikko saa kaikki IOS-mittaukset.

Spirometria Spirometria (Spirolab, MIR, Rooma, Italia) suoritetaan ATS/ERS-ohjeiden mukaisesti. Ennustetut arvot johdetaan Global Lung Initiativesta. Välttääksesi pakotetun uloshengityksen negatiiviset vaikutukset hengitysteihin, spirometriaa ei koskaan suoriteta ennen IOS-mittauksia. Prosenttiosuus ennustetusta pakotetusta vitaalikapasiteetista (%FVC), ennustetun pakotetun uloshengityksen prosenttiosuus 1 sekunnissa (%FEV1), FEV1/FVC-suhde, prosenttiosuus ennustetusta maksimaalisesta uloshengitysvirtauksesta (%MMEF) ja prosentuaalinen ennustettu huippuhuippu uloshengitysvirtaus (% PEF). Paras vähintään kolmesta teknisesti hyväksyttävästä tuloksesta valitaan.

Vakiotilavuuden pletysmografi Keuhkojen kokonaistilavuuden mittaus (TLC), jäännöstilavuus (RV), RV/TLC-suhde] ja hengitysteiden vastus (raaka) mitataan vakiotilavuuden pletysmografilla (CardinalHealth, Yorba Linda, CA, USA) ) kuten aiemmin on kuvattu.

Tilastosuunnitelma tai tietojen analysointi

Tiedot analysoidaan käyttämällä tilastoohjelmaa SPSS 22 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA). Kvantitatiiviset muuttujat esitetään keskiarvona keskihajonnan kanssa (SD) ja kvalitatiiviset muuttujat esitetään frekvenssinä prosentteina. Khi-neliötestiä käytetään tutkimaan laadullisten muuttujien välisiä assosiaatioita. Kahden riippumattoman ryhmän välisten erojen tunnistamiseksi, kun riippuva muuttuja on joko järjestysluku tai jatkuva, normaalijakauman ja vinoutuneen datan osalta käytetään parittomia t-testejä tai Mann-Whitneyn U-testejä. Erot useamman kuin kahden toisiinsa liittymättömän ryhmän välillä testataan yksisuuntaisella varianssianalyysillä (ANOVA). Tulosta pidetään tilastollisesti merkitsevänä, kun P-arvo on <0,05.

Rajoitukset

Tämä on ensimmäinen tutkimus, jossa tutkitaan pienten hengitysteiden toimintahäiriöitä IOS:n avulla potilailla, joilla on vaikea hallitsematon eosinofiilinen astma ja jotka aloittavat mepolitsumabihoidon. Vaikka oskillometriset mittaukset esitetään pienten hengitysteiden toimintahäiriöiden merkkinä, normaaleja vertailualueita tai kynnystä SAD:n määrittämiseksi ei ole vielä vahvistettu. IOS:llä on kuitenkin monia etuja, koska se on yleisimmin käytetty FOT-tyyppi kliinisessä käytännössä, mukaan lukien yksinkertaisten vuorovesihengitysliikkeitä vastaan ​​spirometriassa käytettyjä pakotettuja liikkeitä, mikä vaatii vähemmän vaivaa, samalla kun se osoittaa muutosta varhaisessa sairaudessa, jolloin spirometria on normaalia. .

Arvioitu ilmoittautumisaste: (Vaaditaan kliinisissä tutkimuksissa)

1-4 potilasta kuukaudessa

Arvioitu tutkimuksen alkamispäivä: (FSFV/Study Start/Analysis Start) toukokuu 2020

Arvioitu tutkimuksen päättymispäivä: (LSLV/Study End/Analysis Complete) syyskuu 2023