Misurazioni dell'oscillometria a impulsi negli asmatici eosinofili gravi prima e dopo l'inizio del fattore anti-IL-5 (IMPOSE)

RAZIONALE SCIENTIFICO L'asma è una malattia infiammatoria delle vie aeree che colpisce l'intero albero bronchiale. L'importanza delle piccole vie aeree nell'asma è stata ben documentata. Le piccole vie aeree sono definite come quelle con un diametro interno di 2 mm o inferiore, che viene indicato come la zona silenziosa dei polmoni. La malattia delle piccole vie aeree (SAD) è presente in tutti i pazienti con tutti gli stadi dell'asma, ma è particolarmente diffusa in quelli con malattia più grave e sintomi più frequenti. In particolare, la zona silenziosa è stata correlata al controllo, alla gravità e al rischio di esacerbazione dell'asma. La SAD è più diffusa nei pazienti asmatici con ostruzione fissa delle vie aeree rispetto ai pazienti asmatici senza ostruzione fissa delle vie aeree.

Le piccole vie aeree contribuiscono alla resistenza nelle vie aeree dei pazienti con malattia ostruttiva delle vie aeree. È stato stimato che la resistenza totale delle piccole vie aeree era il 24% della resistenza totale delle vie aeree negli adulti sani e aumentava al 34% nei pazienti asintomatici di nuova diagnosi con asma e al 51% nei pazienti con asma grave.

Le alterazioni strutturali a livello peribronchiolare contribuiscono alla patogenesi delle anomalie funzionali osservate nei pazienti con asma grave. Il rimodellamento può influenzare la rigidità della parete delle piccole vie aeree, modificandone così la distensibilità. Nei pazienti deceduti per asma sono stati riscontrati un aumento del collagene di tipo, della metalloproteinasi della matrice e della fibronectina e una diminuzione del collagene III localizzato nella parte esterna del polmone. È stato recentemente documentato che tali anomalie strutturali nei pazienti con asma grave sono associate a una maggiore frequenza di riacutizzazioni, peggiore gravità dell'asma, qualità della vita e controllo dell'asma. Inoltre, sono state riportate concentrazioni di NO alveolare riproducibilmente più elevate nel gruppo con asma refrattario rispetto al gruppo con asma lieve-moderato, a sostegno dell'ipotesi che l'asma refrattario sia associato all'infiammazione polmonare distale.

Sebbene sia sempre più riconosciuto che le piccole vie aeree svolgono un ruolo importante nell'asma grave e che il SAD possa complicare il trattamento dell'asma grave, è notoriamente difficile misurare l'infiammazione e/o la disfunzione delle piccole vie aeree. Il SAD è una firma complessa e silenziosa di asma grave che può essere rilevata direttamente o indirettamente da combinazioni di test fisiologici, come la spirometria, la pletismografia corporea, l'oscillometria a impulsi (IOS) e il washout di azoto in più respiri. Per la pratica clinica, è importante adottare misure cliniche di facile utilizzo, come IOS e spirometria, per delineare vari sottotipi di SAD di asma grave.

Il restringimento eterogeneo delle vie aeree è un marcatore significativo di asma grave correlato alla resistenza e alla reattanza. IOS sembrava avere una migliore sensibilità per rilevare SAD rispetto al flusso espiratorio forzato dipendente dallo sforzo tra il 25% e il 75% (FEF25-75%). È improbabile che la spirometria, che è il metodo standard per la misurazione della funzione polmonare, rifletta la fisiopatologia del SAD poiché misura il flusso di massa che si propaga prevalentemente dalle grandi vie aeree centrali; pertanto, ci sono limitazioni nel rilevare i cambiamenti nelle piccole vie aeree e l'intrappolamento delle vie aeree nei pazienti con asma. Inoltre, le prestazioni della spirometria rimangono impegnative per molti pazienti anziani che presentano comorbilità che influenzano la procedura del test, nonché nei casi in cui manca la collaborazione del paziente, come bambini o pazienti con limitazioni fisiche e cognitive. Pertanto, un test più facilmente disponibile per il SAD è fondamentale per la valutazione del paziente.

L'uso di dispositivi commercializzati con tecnica di oscillazione forzata (FOT) per valutare l'impedenza nelle malattie ostruttive come l'asma ha guadagnato popolarità. I precedenti strumenti FOT consentivano il passaggio di una sola frequenza sonora alla volta. Alcuni dei FOT più recenti ora utilizzano onde sonore di due o tre frequenze diverse contemporaneamente. IOS è una tecnica improvvisata di quel FOT che potrebbe utilizzare più frequenze sonore contemporaneamente. Sebbene i dispositivi FOT siano generalmente comparabili, IOS è il tipo di FOT più comunemente utilizzato nella pratica clinica. IOS è una tecnica non invasiva e conveniente per misurare sia la resistenza delle vie aeree che la reattanza durante la respirazione corrente mediante una modalità indipendente dallo sforzo e adatta al paziente per valutare la funzione polmonare e la disfunzione delle vie aeree periferiche, fornendo un'ampia descrizione della pressione oscillatoria e fornendo migliori analisi matematiche della resistenza e reattanza utilizzando la tecnica della trasformata di Fourier veloce (FFT) rispetto a FOT. In FOT, le onde sonore di diverse frequenze venivano trasmesse in sequenza, mentre in IOS viene trasmesso un impulso, che può essere scomposto matematicamente in diverse frequenze. Questo aiuta a ridurre il tempo del test e fornisce anche un'elevata risoluzione segnale-rumore. La resistenza può essere concettualizzata come un'onda sonora che richiede di viaggiare attraverso le vie aeree e gonfiare il polmone. La reattanza del sistema respiratorio è composta dalle proprietà inerti ed elastiche del sistema respiratorio. La somma delle forze davanti all'onda sonora (resistenza) e quelle generate dietro l'onda sonora in risposta alla pressione dell'onda (reattanza) è uguale all'impedenza dell'intero sistema respiratorio; consente quindi la misurazione passiva della meccanica polmonare. È importante sottolineare che l'IOS può differenziare l'ostruzione delle piccole vie aeree dall'ostruzione delle grandi vie aeree ed è più sensibile della spirometria per la malattia delle vie aeree periferiche.

La classificazione clinica della SAD in sottotipi mediante l'uso di IOS è significativa, data la sua associazione con gli stadi di gravità della Global Initiative for Asthma (GINA), il controllo dell'asma, la qualità della vita e le riacutizzazioni. L'IOS può essere utile per determinare la funzione polmonare di base, dimostrare una risposta al broncodilatatore o alla broncoprovocazione e prevedere le riacutizzazioni dell'asma e la perdita del controllo della malattia, in particolare nei bambini e negli anziani con malattie ostruttive delle vie aeree. Inoltre, la classificazione del sottotipo SAD con IOS è stata utilizzata per determinare la dimensione delle particelle di corticosteroidi inalatori necessarie per un corretto trattamento dell'infiammazione delle vie aeree.

L'infiammazione eosinofila nelle piccole vie aeree dei pazienti con asma grave è considerata un importante indicatore della gravità della malattia. Negli studi clinici, il trattamento con mepolizumab riduce i tassi di riacutizzazione di quasi la metà insieme a modesti miglioramenti nei punteggi dei sintomi e nel volume espiratorio forzato in 1 s (FEV1) subito dopo il primo mese dall'inizio del trattamento con mepolizumab. Tuttavia, esiste un'apparente discrepanza tra i principali esiti riportati dai pazienti e la funzione polmonare che dovrebbe essere esplorata.

È stato recentemente riportato che il mepolizumab migliora la funzione delle piccole vie aeree nell'asma eosinofilico grave, come rilevato da un test di washout con azoto in più respiri. Il miglioramento della funzionalità delle piccole vie aeree è stato osservato rapidamente dopo la prima iniezione di mepolizumab ed è stato associato a una risposta sostenuta nella maggior parte dei pazienti. Tuttavia, le lacune nella conoscenza della scelta del dispositivo, del gas e della standardizzazione tra i sistemi sono questioni chiave che portano il comitato a concludere che il test di washout dell'azoto in più respiri non è pronto per l'uso come endpoint della sperimentazione clinica negli asmatici.

Negli ultimi mesi, è stato documentato che la FOT potrebbe essere un metodo efficace per documentare e monitorare l'efficacia del mepolizumab nel trattamento dell'asma eosinofilo grave. In questo studio, la FOT ha rilevato cambiamenti precoci indotti dal trattamento nella funzione delle vie aeree periferiche. Questo studio ha incluso 18 pazienti con asma eosinofilo grave, candidati alla terapia con mepolizumab e nessun altro gruppo di controllo è stato arruolato. Questi risultati preliminari motivano ulteriori studi prospettici per valutare la meccanica respiratoria utilizzando altri dispositivi FOT come l'IOS; arricchendo così le conoscenze relative al fenotipo dell'asma delle piccole vie aeree sbloccando la zona tranquilla del polmone.

IPOTESI I ricercatori ipotizzano che il miglioramento precoce della funzione delle piccole vie aeree possa contribuire in modo significativo alla risposta terapeutica della terapia con anticorpi monoclonali anti-interleuchina 5 (IL-5) in pazienti con asma eosinofilo grave non controllato. Gli investigatori ipotizzano che il SAD possa essere valutato efficacemente utilizzando IOS. Di conseguenza, questo studio potrebbe portare a nuovi sottotipi di SAD con possibile rilevanza clinica nel contesto del trattamento con un fattore anti-IL-5. I ricercatori ipotizzano che individui sani e pazienti con asma grave controllato rivelerebbero un'estensione minore di SAD rispetto ai pazienti con asma eosinofilo grave non controllato con o senza ostruzione fissa delle vie aeree.

OBIETTIVI I ricercatori hanno cercato di descrivere i primi cambiamenti nella meccanica respiratoria mediante IOS in pazienti con grave asma eosinofilico che iniziano il trattamento con mepolizumab. I parametri rilevati saranno confrontati con un gruppo di controlli sani appaiati per età e sesso, nonché con un gruppo di pazienti con asma grave controllato appaiati per età e sesso che richiedono alte dosi di corticosteroidi inalatori (ICS)/beta-agonisti a lunga durata d'azione. LABA) terapia di combinazione per evitare che l'asma diventi incontrollata.

METODI Popolazione dello studio Il campione sarà composto da 40 pazienti di età compresa tra 18 e 82 anni con asma eosinofilico grave non controllato nonostante la terapia combinata con ICS/LABA ad alte dosi.

Campionamento Circa 1000 pazienti con asma all'anno sono curati nell'Unità esterna del Dipartimento di Medicina Respiratoria dell'Asma dell'Università della Tessaglia in Grecia. Tuttavia, al fine di raggiungere certamente la dimensione stimata del campione dello studio, massimizzare il tasso di risposta e ridurre l'errore del sondaggio, il Dipartimento di Medicina Respiratoria dell'Università della Tessaglia coopererà con una rete di medici respiratori privati ​​nella Grecia centrale e settentrionale che serve una base di popolazione di circa 3.000.000. Programmi educativi sull'asma avranno regolarmente luogo per aumentare la consapevolezza dell'asma grave, migliorare il controllo e la gestione dell'asma creando un collegamento comunitario tra il dipartimento di medicina respiratoria e il settore privato di tutta la Grecia centrale e settentrionale.

Inoltre, il Dipartimento di Medicina Respiratoria dell'Università della Tessaglia, attraverso più di 12 programmi di sorveglianza della spirometria in collaborazione tra clinica e comunità con dieci centri sanitari primari nella Grecia centrale e settentrionale, ha già creato una rete di ricercatori, esperti e operatori sanitari che è di vitale importanza per identificare precocemente i pazienti con asma non controllato.

Etica Il consenso informato verbale e scritto sarà ottenuto da tutti i soggetti prima dello studio, secondo la dichiarazione di Helsinki. Il protocollo è già stato approvato dal comitato etico dell'ospedale universitario di Larissa (numero di approvazione: 48841/25/10/2019) Iscrizione target/dimensione del campione: (richiesto per gli studi clinici) 130 (40 pazienti con asma eosinofilo grave non controllato che iniziano il trattamento con mepolizumab, 40 pazienti con asma grave controllato trattati con terapia combinata ad alte dosi di ICS/LABA e 50 individui sani appaiati per età e sesso). Questa sperimentazione clinica sarà sponsorizzata da uno sponsor esterno, GlaxoSmithKline (GSK).

Disegno e metodi dello studio Questo sarà uno studio prospettico di coorte della durata di 2 anni. I pazienti riceveranno mepolizumab, che verrà somministrato come dose sottocutanea di 100 mg ogni quattro settimane. I soggetti saranno presenti per l'iniezione sottocutanea di mepolizumab (100 mg) inizialmente alla visita 0 (settimana 0), quindi per la rivalutazione a due (settimana 2) e quattro settimane (settimana 4) e il trattamento mensile continuato con rivalutazione a tre (settimana 12) e sei mesi (Settimana 26). I pazienti non modificheranno il loro regime di trattamento abituale tra la settimana 0 e la settimana 12; mitigando così qualsiasi altro potenziale confondente.

Alla visita 0 verranno eseguiti test di funzionalità polmonare dettagliati nel seguente ordine: la frazione di ossido nitrico espirato (FeNO), le prestazioni IOS, quindi la spirometria e la misurazione dei volumi polmonari. Tutti i test saranno condotti prima e 30 minuti dopo l'iniezione di mepolizumab. Verranno compilati questionari sul controllo dell'asma e sulla qualità della vita. Tutti i test saranno condotti durante la settimana 0, la settimana 4, la settimana 12 e la settimana 26.

Misurazioni Ad ogni visita clinica, gli investigatori valuteranno i risultati dei test spirometrici, IOS e dei volumi polmonari e somministreranno il questionario di controllo dell'asma a 5 voci (ACQ-5), il test di controllo dell'asma (ACT) e il questionario sulla qualità della vita dell'asma (AQLQ).

Questionario per il controllo dell'asma (ACQ-5) Il controllo dei sintomi sarà determinato utilizzando il questionario per il controllo dell'asma a 5 voci di soli sintomi (ACQ-5). Un punteggio > 1,5 indica uno scarso controllo e un cambiamento individuale > 0,5 è clinicamente importante.

Asthma Control Test (ACT) L'ACT ci fornirà un'istantanea di quanto bene l'asma è stata controllata nelle ultime quattro settimane, dando un punteggio di 25. Un punteggio inferiore a 20 significa che l'asma potrebbe non essere stato controllato nelle ultime quattro settimane.

Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) L'Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) è un questionario autosomministrato di 20 voci che copre quattro dimensioni (dispnea, umore, limitazione sociale e preoccupazione) e fornisce un punteggio totale e sottoscale. I pazienti devono rispondere a una serie di affermazioni che descrivono in che modo l'asma (o il suo trattamento) li colpisce e indicare quale opzione si applica maggiormente a loro nelle ultime quattro settimane. Un punteggio di 10 corrisponde a una compromissione massima della qualità della vita e un punteggio di 0 corrisponde a nessuna compromissione.

Prove di funzionalità polmonare Frazione di ossido nitrico espirato (FeNO). La frazione di ossido nitrico esalato (FeNO) (MEDISOFT, MEDICAL GRAPHICS CORP, Minnesota, USA) sarà eseguita secondo le linee guida dell'American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS). Sono stati pubblicati valori limite raccomandati per livelli normali di FeNO < 25 parti per miliardo (ppb) e FeNO elevato > 50 ppb.

Oscillometria ad impulsi (IOS) Le misurazioni IOS saranno eseguite in triplicato secondo le linee guida standard, con un sistema IOS Jaeger MasterScreen (Carefusion, Germania, software JLAB versione 5.22.1.50). Una calibrazione del volume verrà eseguita quotidianamente utilizzando una siringa da 3 litri e l'accuratezza delle misurazioni della resistenza verrà confermata quotidianamente utilizzando una rete di resistenza standard da 0,2 Kpa.s.L-1. Ogni paziente sarà seduto in posizione eretta, indosserà una clip per il naso e premerà sulle guance con le mani per prevenire uno shunt delle vie aeree superiori. Per evitare perdite d'aria, i pazienti chiudono saldamente le labbra attorno al boccaglio. Mentre l'impulso prodotto dall'altoparlante si muove con la respirazione del paziente, un trasduttore di pressione e flusso misurerà il flusso inspiratorio ed espiratorio e le variazioni di pressione nel sistema respiratorio. Valori medi per la resistenza a 5 Hz (R5: indica la resistenza totale delle vie aeree); resistenza a 20 Hz (R20: approssima la resistenza delle vie aeree centrali); la differenza tra R5 e R20 (R5-R20: considerato un indice per le piccole vie aeree); reattanza a 5 Hz (X5: si riferisce alla conformità); frequenza di risonanza (Fres); e l'area integrata dei valori X (AX) a bassa frequenza sarà derivata come riportato in precedenza. Fres e AX sono valori che rilevano le limitazioni del flusso espiratorio. Si ritiene che R5-R20 e AX riflettano i cambiamenti nella zona tranquilla dei polmoni. I dati IOS saranno attentamente esaminati offline e garantiti dalla qualità da medici esperti, per rifiutare i segmenti interessati da perdite del flusso d'aria o artefatti da deglutizione. I criteri di accettabilità per le misurazioni IOS includeranno valori di coerenza di ≥0,6 a 5 Hz, tra coefficiente di variazione del test di Zrs <15% (con un minimo di tre test) e l'assenza delle seguenti caratteristiche all'interno dei tracciati di flusso misurati da ispezioni visive (deglutizione, chiusura della glottide, perdita attorno al boccaglio, tenuta impropria con la clip nasale). Il migliore dei tre tentativi accettabili con le resistenze respiratorie più basse sarà scelto per l'analisi finale dei dati. Durante questo studio, un tecnico otterrà tutte le misurazioni IOS.

Spirometria La spirometria (Spirolab, MIR, Roma, Italia) sarà eseguita secondo le linee guida ATS/ERS. I valori previsti saranno derivati ​​dalla Global Lung Initiative. Per evitare qualsiasi effetto negativo dell'espirazione forzata sulle vie aeree, la spirometria non verrà mai eseguita prima delle misurazioni IOS. La percentuale prevista della capacità vitale forzata (%FVC), la percentuale prevista del volume espiratorio forzato in 1 s (%FEV1), il rapporto FEV1/FVC, la percentuale prevista del flusso medio-espiratorio massimo (%MMEF) e la percentuale prevista del picco si otterrebbe il flusso espiratorio (%PEF). Verrà selezionato il migliore tra almeno tre risultati tecnicamente accettabili.

Pletismografo a volume costante Misurazione dei volumi polmonari La capacità polmonare totale (TLC), il volume residuo (RV), il rapporto RV/TLC] e la resistenza delle vie aeree (Raw) saranno misurate in un pletismografo a volume costante (CardinalHealth, Yorba Linda, CA, USA ) come precedentemente descritto.

Piano statistico o analisi dei dati

I dati saranno analizzati utilizzando il programma statistico SPSS 22 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA). Le variabili quantitative saranno presentate come media con deviazione standard (SD) e le variabili qualitative saranno presentate come frequenze con percentuali. Il test del chi-quadrato sarà utilizzato per esplorare eventuali associazioni tra variabili qualitative. Per identificare le differenze tra due gruppi indipendenti quando la variabile dipendente sarà ordinale o continua, verranno utilizzati test t non accoppiati o test U di Mann-Whitney per dati normalmente distribuiti e distorti, rispettivamente. Le differenze tra più di due gruppi non correlati saranno testate mediante analisi della varianza unidirezionale (ANOVA). Un risultato sarà considerato statisticamente significativo quando il P-value sarà <0,05.

Limitazioni

Questo sarà il primo studio a indagare sulla disfunzione delle piccole vie aeree utilizzando IOS in pazienti con asma eosinofilo grave non controllato che iniziano il trattamento con mepolizumab. Sebbene le misurazioni oscillometriche siano rappresentate come un marker di disfunzione delle piccole vie aeree, i normali intervalli di riferimento o la soglia per definire il SAD non sono stati ancora stabiliti. Tuttavia, l'IOS ha molti vantaggi in quanto è il tipo di FOT più comunemente usato nella pratica clinica, compreso l'uso di semplici manovre di respirazione corrente rispetto alle manovre forzate applicate nella spirometria e quindi richiede meno sforzo, mentre dimostra un cambiamento nella malattia precoce in cui la spirometria è normale .

Tasso di arruolamento previsto: (Obbligatorio per gli studi clinici)

Da 1 a 4 pazienti al mese

Data stimata di inizio dello studio: (FSFV/Inizio dello studio/Inizio dell'analisi) maggio 2020

Data stimata di completamento dello studio: (LSLV/Fine studio/Analisi completata) settembre 2023