Импульсная осциллометрия у пациентов с тяжелой эозинофильной астмой до и после введения анти-IL-5 фактора (IMPOSE)

НАУЧНОЕ ОБОСНОВАНИЕ Астма — воспалительное заболевание дыхательных путей, поражающее все бронхиальное дерево. Важность малых дыхательных путей при астме хорошо документирована. Малые дыхательные пути определяются как те, у которых внутренний диаметр составляет 2 мм или менее, что называется тихой зоной легких. Болезнь мелких дыхательных путей (SAD) присутствует у пациентов со всеми стадиями астмы, но особенно распространена у пациентов с более тяжелым заболеванием и более частыми симптомами. В частности, зона молчания была связана с контролем астмы, ее тяжестью и риском обострения. САР чаще встречается у пациентов с астмой с фиксированной обструкцией дыхательных путей по сравнению с пациентами с астмой без фиксированной обструкции.

Малые дыхательные пути способствуют сопротивлению в дыхательных путях пациентов с обструктивным заболеванием дыхательных путей. Было подсчитано, что общее сопротивление малых дыхательных путей составляет 24% от общего сопротивления дыхательных путей у здоровых взрослых и увеличивается до 34% у бессимптомных пациентов с недавно диагностированной астмой и до 51% у пациентов с тяжелой астмой.

Структурные изменения на перибронхиолярном уровне вносят вклад в патогенез функциональных нарушений, наблюдаемых у больных тяжелой астмой. Ремоделирование может влиять на жесткость стенок мелких дыхательных путей, тем самым изменяя их растяжимость. У больных, умерших от бронхиальной астмы, обнаружено увеличение коллагена типа, матриксной металлопротеиназы и фибронектина и снижение коллагена III, локализованное во внешней части легкого. Недавно было задокументировано, что эти структурные аномалии у пациентов с тяжелой астмой связаны с более высокой частотой обострений, худшей тяжестью астмы, ухудшением качества жизни и контролем астмы. Более того, сообщалось о воспроизводимо более высоких альвеолярных концентрациях NO в группе с рефрактерной астмой по сравнению с группой с легкой и умеренной астмой, что подтверждает гипотезу о том, что рефрактерная астма связана с воспалением дистальных отделов легких.

Хотя становится все более очевидным, что малые дыхательные пути играют важную роль при тяжелой астме, а САР может осложнить лечение тяжелой астмы, общеизвестно, что трудно измерить воспаление и/или дисфункцию мелких дыхательных путей. САР представляет собой сложный и бессимптомный признак тяжелой астмы, который, вероятно, прямо или косвенно определяется комбинациями физиологических тестов, таких как спирометрия, плетизмография тела, импульсная осциллометрия (ИОС) и множественное вымывание азота при дыхании. Для клинической практики важно использовать простые в использовании клинические измерения, такие как IOS и спирометрия, для разграничения различных подтипов SAD тяжелой астмы.

Гетерогенное сужение дыхательных путей является важным маркером тяжелой астмы, связанной с резистентностью и реактивностью. IOS, по-видимому, обладает большей чувствительностью для выявления САР, чем зависящая от усилия скорость форсированного выдоха в диапазоне от 25% до 75% (FEF25-75%). Спирометрия, которая является стандартным методом измерения легочной функции, вряд ли отражает патофизиологию САР, поскольку она измеряет объемный поток, распространяющийся преимущественно из более крупных центральных дыхательных путей; следовательно, существуют ограничения в обнаружении изменений в мелких дыхательных путях и ущемлении дыхательных путей у пациентов с астмой. Кроме того, выполнение спирометрии остается сложной задачей для многих пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями, влияющими на процедуру тестирования, а также в случаях, когда отсутствует сотрудничество с пациентами, например, у детей или пациентов с физическими и когнитивными ограничениями. Таким образом, более доступный тест на SAD имеет решающее значение для оценки состояния пациента.

Использование коммерческих устройств с методом вынужденных колебаний (FOT) для оценки импеданса при обструктивных заболеваниях, таких как астма, приобрело популярность. Более ранние инструменты FOT позволяли передавать только одну звуковую частоту за раз. Некоторые из более поздних FOT теперь используют звуковые волны двух или трех разных частот одновременно. ИОС - это импровизированная техника того ФОТ, которая могла использовать несколько звуковых частот одновременно. Хотя устройства FOT в целом сопоставимы, IOS является наиболее часто используемым типом FOT в клинической практике. IOS — это неинвазивная и удобная методика измерения как сопротивления, так и реактивности дыхательных путей во время спокойного дыхания с помощью независимого от усилия и удобного для пациента метода оценки функции легких и дисфункции периферических дыхательных путей, обеспечивающего подробное описание колебательного давления и более точного математического анализа сопротивления. и реактивное сопротивление с использованием метода быстрого преобразования Фурье (FFT) по сравнению с FOT. В ФОТ звуковые волны разных частот передавались последовательно, тогда как в ИОС передается импульс, который можно математически разложить на разные частоты. Это помогает сократить время теста, а также обеспечивает высокое разрешение сигнал/шум. Сопротивление может быть концептуализировано как звуковая волна, которая должна пройти через дыхательные пути и раздуть легкое. Реактивное сопротивление дыхательной системы складывается из инертных и упругих свойств дыхательной системы. Сумма сил впереди звуковой волны (сопротивление) и сил, возникающих за звуковой волной в ответ на давление волны (реактивное сопротивление), равна полному сопротивлению всей дыхательной системы; таким образом позволяет пассивное измерение механики легких. Важно отметить, что ИОС может дифференцировать обструкцию малых дыхательных путей от обструкции крупных дыхательных путей и является более чувствительным, чем спирометрия, для выявления заболеваний периферических дыхательных путей.

Клиническая классификация SAD по подтипам с использованием IOS имеет смысл, учитывая ее связь со стадиями тяжести Глобальной инициативы по астме (GINA), контролем астмы, качеством жизни и обострениями. IOS может быть полезен для определения исходной функции легких, демонстрации реакции на бронходилататор или бронхопровокацию, а также прогнозирования обострений астмы и потери контроля над заболеванием, особенно у детей и пожилых людей с обструктивными заболеваниями дыхательных путей. Более того, классификация подтипов САР с IOS использовалась для определения размера частиц ингаляционных кортикостероидов, необходимого для правильного лечения воспаления дыхательных путей.

Эозинофильное воспаление в мелких дыхательных путях у пациентов с тяжелой астмой считается важным маркером тяжести заболевания. В клинических исследованиях лечение меполизумабом снижает частоту обострений почти наполовину наряду с умеренным улучшением оценки симптомов и объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) в первые месяцы после начала лечения меполизумабом. Однако существует явное несоответствие между основными исходами, о которых сообщают пациенты, и функцией легких, которые следует изучить.

Недавно сообщалось, что меполизумаб улучшает функцию мелких дыхательных путей при тяжелой эозинофильной астме, что было обнаружено в тесте с вымыванием азота при многократном дыхании. Улучшение функции мелких дыхательных путей наблюдалось быстро после первой инъекции меполизумаба и сопровождалось устойчивым ответом у большинства пациентов. Тем не менее, пробелы в знаниях о выборе устройства, газа и стандартизации различных систем являются ключевыми проблемами, которые привели комитет к выводу, что тест с вымыванием азота при многократном дыхании не готов к использованию в качестве конечной точки клинических испытаний у астматиков.

В последние несколько месяцев было зарегистрировано, что FOT может быть эффективным методом документирования и мониторинга эффективности меполизумаба при лечении тяжелой эозинофильной астмы. В этом исследовании FOT выявил ранние вызванные лечением изменения функции периферических дыхательных путей. В это исследование было включено 18 пациентов с тяжелой эозинофильной астмой, кандидатов на терапию меполизумабом, другие контрольные группы не включались. Эти предварительные результаты мотивируют дальнейшие проспективные исследования для оценки респираторной механики с использованием других устройств FOT, таких как IOS; тем самым обогащая знания о фенотипе астмы малых дыхательных путей, открывая зону покоя легких.

ГИПОТЕЗА Исследователи предполагают, что раннее улучшение функции мелких дыхательных путей может быть важным фактором терапевтического ответа на терапию моноклональными антителами к интерлейкину 5 (IL-5) у пациентов с тяжелой неконтролируемой эозинофильной астмой. Исследователи предполагают, что SAD можно эффективно оценить с помощью IOS. Следовательно, это исследование может привести к новым подтипам САР с возможной клинической значимостью в контексте лечения фактором анти-ИЛ-5. Исследователи предполагают, что здоровые люди и пациенты с тяжелой контролируемой астмой будут иметь меньшую степень САР, чем пациенты с тяжелой неконтролируемой эозинофильной астмой с фиксированной обструкцией дыхательных путей или без нее.

ЦЕЛИ. Исследователи стремились описать ранние изменения дыхательной механики с помощью IOS у пациентов с тяжелой эозинофильной астмой, начинающих лечение меполизумабом. Выявленные параметры будут сравниваться с группой сопоставимых по возрасту и полу здоровых лиц контроля, а также с группой пациентов с тяжелой контролируемой астмой, сопоставимых по возрасту и полу, нуждающихся в высоких дозах ингаляционных кортикостероидов (ИКС)/бета-агонистов длительного действия ( LABA) комбинированная терапия для предотвращения перехода астмы в неконтролируемую форму.

МЕТОДЫ Исследуемая популяция Выборка будет состоять из 40 пациентов в возрасте от 18 до 82 лет с неконтролируемой тяжелой эозинофильной астмой, несмотря на получение комбинированной терапии высокими дозами ICS/LABA.

Отбор проб Приблизительно 1000 пациентов с астмой ежегодно лечатся в внешнем отделении астмы отделения респираторной медицины Университета Фессалии в Греции. Тем не менее, чтобы точно достичь предполагаемого размера выборки исследования, максимально увеличить количество ответивших и уменьшить ошибку опроса, отделение респираторной медицины Университета Фессалии будет сотрудничать с сетью частных врачей-пульмонологов в Центральной и Северной Греции, которые обслуживают численность населения около 3 000 000 человек. Образовательные программы по астме будут регулярно проводиться для повышения осведомленности о тяжелой форме астмы, улучшения контроля и лечения астмы путем создания общественного взаимодействия между отделением респираторной медицины и частным сектором со всей центральной и северной Греции.

Кроме того, Департамент респираторной медицины Университета Фессалии посредством более чем 12 программ наблюдения за спирометрией в сотрудничестве с клиническим сообществом совместно с десятью центрами первичной медико-санитарной помощи в Центральной и Северной Греции уже создал сеть исследователей, экспертов и практикующих врачей, которая жизненно важно раннее выявление пациентов с неконтролируемой астмой.

Этика Согласно Хельсинкской декларации, перед началом исследования у всех субъектов будет получено устное и письменное информированное согласие. Протокол уже одобрен Комитетом по этике университетской больницы Ларисы (номер утверждения: 48841/25/10/2019). 40 пациентов с тяжелой контролируемой астмой, получавших комбинированную терапию высокими дозами ICS/LABA, и 50 здоровых людей, соответствующих возрасту и полу). Это клиническое исследование будет спонсироваться внешним спонсором, GlaxoSmithKline (GSK).

Дизайн и методы исследования Это будет двухлетнее проспективное когортное исследование. Пациенты будут получать меполизумаб в дозе 100 мг подкожно каждые четыре недели. Субъекты будут присутствовать для подкожной инъекции меполизумаба (100 мг) первоначально при посещении 0 (неделя 0), затем для повторной оценки через две (неделя 2) и четыре недели (неделя 4) и продолжения ежемесячного лечения с повторной оценкой через три (неделя 12) и шесть месяцев (неделя 26). Пациенты не будут менять свой обычный режим лечения в период с 0-й по 12-ю неделю; тем самым смягчая любые другие потенциальные помехи.

Подробные тесты функции легких будут выполняться при посещении 0 в следующем порядке: фракция оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO), показатели IOS, затем спирометрия и измерение легочных объемов. Все тесты будут проводиться до и через 30 минут после инъекции меполизумаба. Будут заполнены анкеты по контролю астмы и качеству жизни. Все испытания будут проводиться на неделе 0, неделе 4, неделе 12 и неделе 26.

Измерения При каждом визите в клинику исследователи будут оценивать результаты спирометрии, IOS и тестов легочных объемов, а также заполнять опросник по контролю над астмой (ACQ-5), состоящий из 5 пунктов, тест по контролю над астмой (ACT) и опросник по качеству жизни при астме. (АКЛК).

Анкета контроля астмы (ACQ-5) Контроль симптомов будет определяться с помощью анкеты контроля астмы, состоящей только из 5 пунктов (ACQ-5). Оценка > 1,5 указывает на плохой контроль, а индивидуальное изменение > 0,5 является клинически важным.

Тест контроля над астмой (ACT) Тест ACT дает нам моментальную картину того, насколько хорошо контролировалась астма в течение последних четырех недель, с оценкой в ​​25 баллов. Оценка менее 20 означает, что астма, возможно, не контролировалась в течение последних четырех недель.

Опросник качества жизни при астме (AQLQ) Опросник качества жизни при астме (AQLQ) представляет собой анкету, состоящую из 20 пунктов для самостоятельного заполнения, которая охватывает четыре параметра (одышка, настроение, социальные ограничения и беспокойство) и дает общий балл и баллы по подшкалам. Пациенты должны ответить на серию утверждений, описывающих, как астма (или ее лечение) влияет на них, и указать, какой вариант наиболее близок к ним за последние четыре недели. 10 баллов соответствуют максимальному ухудшению качества жизни, а 0 баллов — отсутствию ухудшения.

Функциональные тесты легких Фракция оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO). Фракция оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) (MEDISOFT, MEDICAL GRAPHICS CORP, Миннесота, США) будет проводиться в соответствии с рекомендациями Американского торакального общества/Европейского респираторного общества (ATS/ERS). Были опубликованы рекомендуемые пороговые значения для нормальных уровней FeNO < 25 частей на миллиард (млрд) и повышенных значений FeNO > 50 частей на миллиард.

Импульсная осциллометрия (IOS) Измерения IOS будут выполняться в трех экземплярах в соответствии со стандартными рекомендациями с помощью системы Jaeger MasterScreen IOS (Carefusion, Германия, версия программного обеспечения JLAB 5.22.1.50). Калибровка объема будет выполняться ежедневно с использованием шприца объемом 3 л, а точность измерений сопротивления будет подтверждаться ежедневно с использованием стандартной сетки сопротивления 0,2 кПа·с·л-1. Каждый пациент будет сидеть вертикально, носить зажим для носа и нажимать на щеки руками, чтобы предотвратить шунтирование верхних дыхательных путей. Чтобы избежать утечки воздуха, пациенты плотно прижимают губы к мундштуку. В то время как импульс будет производиться динамиком, движущимся вместе с дыханием пациента, датчик давления и потока будет измерять инспираторный и экспираторный поток и изменения давления в дыхательной системе. Средние значения сопротивления при 5 Гц (R5: указывает общее сопротивление дыхательных путей); сопротивление при частоте 20 Гц (R20: приблизительно соответствует сопротивлению центрального дыхательных путей); разница между R5 и R20 (R5-R20: считается индексом для малых дыхательных путей); реактивное сопротивление при 5 Гц (X5: относится к податливости); резонансная частота (Fres); и интегрированная область низкочастотных значений X (AX) будет получена, как сообщалось ранее. Fres и AX — это значения, определяющие ограничения скорости выдоха. Считается, что R5-R20 и AX отражают изменения в спокойной зоне легких. Данные IOS будут тщательно проверены опытными клиницистами в автономном режиме и проверены на качество, чтобы отклонить сегменты, затронутые утечкой воздуха или артефактами глотания. Критерии приемлемости для измерений IOS будут включать значения когерентности ≥0,6 при частоте 5 Гц, между испытательным коэффициентом вариации Zrs <15% (при минимум трех испытаниях) и отсутствием следующих особенностей в трассах потока, измеряемых при визуальном осмотре. (проглатывание, закрытие голосовой щели, утечка вокруг мундштука, неправильное прилегание к носовому зажиму). Для окончательного анализа данных будет выбрана лучшая из трех приемлемых попыток с наименьшим сопротивлением дыханию. В ходе этого исследования один техник получит все измерения IOS.

Спирометрия Спирометрия (Spirolab, MIR, Рим, Италия) будет проводиться в соответствии с рекомендациями ATS/ERS. Прогнозируемые значения будут получены из Глобальной инициативы по легким. Во избежание каких-либо негативных последствий форсированного выдоха для дыхательных путей спирометрия никогда не проводится до измерения IOS. Процент прогнозируемой форсированной жизненной емкости легких (%FVC), процент прогнозируемого объема форсированного выдоха за 1 с (%FEV1), отношение FEV1/FVC, процент прогнозируемого максимального потока в середине выдоха (%MMEF) и процент прогнозируемого пика поток выдоха (%PEF). Будет выбран лучший из не менее трех технически приемлемых результатов.

Плетизмограф постоянного объема. Измерение объемов легких: общая емкость легких (ООЛ), остаточный объем (ОО), соотношение ООЛ/ООЛ и сопротивление дыхательных путей (исходное) будет измеряться на плетизмографе постоянного объема (CardinalHealth, Йорба Линда, Калифорния, США). ), как было описано ранее.

Статистический план или анализ данных

Данные будут проанализированы с использованием статистической программы SPSS 22 (IBM Corporation, Армонк, штат Нью-Йорк, США). Количественные переменные будут представлены как среднее значение со стандартным отклонением (SD), а качественные переменные будут представлены как частоты с процентами. Критерий хи-квадрат будет использоваться для изучения любых ассоциаций между качественными переменными. Чтобы выявить различия между двумя независимыми группами, когда зависимая переменная будет либо порядковой, либо непрерывной, будут использоваться непарные t-критерии или U-критерии Манна-Уитни для нормально распределенных и асимметричных данных соответственно. Различия между более чем двумя неродственными группами будут проверены с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA). Результат будет считаться статистически значимым, если значение P будет <0,05.

Ограничения

Это будет первое исследование по изучению дисфункции мелких дыхательных путей с помощью IOS у пациентов с тяжелой неконтролируемой эозинофильной астмой, начинающих лечение меполизумабом. В то время как осциллометрические измерения изображаются как маркер дисфункции мелких дыхательных путей, нормальные референсные диапазоны или пороговые значения для определения САР еще не установлены. Тем не менее, IOS имеет много преимуществ, так как является наиболее часто используемым типом FOT в клинической практике, включая использование простых дыхательных маневров приливов против форсированных маневров, применяемых в спирометрии, и, таким образом, требует меньших усилий, в то время как он демонстрирует изменения на ранней стадии заболевания, когда спирометрия нормальная. .

Ожидаемый уровень зачисления: (Требуется для клинических исследований)

от 1 до 4 пациентов в месяц

Предполагаемая дата начала исследования: (FSFV/начало исследования/начало анализа) май 2020 г.

Предполагаемая дата завершения исследования: (LSLV/окончание исследования/завершение анализа) сентябрь 2023 г.