Impulsoscillometrimålinger hos svære eosinofile astmatikere før og efter anti-IL-5-faktorinitiering (IMPOSE)

VIDENSKABELIG RATIONAL Astma er en inflammatorisk luftvejssygdom, der påvirker hele bronkierne. Betydningen af ​​små luftveje ved astma er veldokumenteret. Små luftveje er defineret som dem med en indre diameter på 2 mm eller mindre, som omtales som den stille zone i lungerne. Små luftvejssygdomme (SAD) er til stede på tværs af patienter med alle stadier af astma, men det er især udbredt hos dem med mere alvorlig sygdom og hyppigere symptomer. Især den stille zone har været relateret til astmakontrol, sværhedsgrad og risiko for forværring. SAD er mere udbredt hos astmatiske patienter med fast luftstrømsobstruktion sammenlignet med astmatiske patienter uden fast luftstrømsobstruktion.

De små luftveje bidrager til modstanden i luftvejene hos patienter med obstruktiv luftvejssygdom. Det blev anslået, at den samlede modstand i små luftveje var 24 % af den samlede luftvejsmodstand hos raske voksne og steg til 34 % hos asymptomatiske nydiagnosticerede patienter med astma og 51 % hos patienter med svær astma.

Strukturelle ændringer på det peribronchiolære niveau bidrager til patogenesen af ​​funktionelle abnormiteter observeret hos patienter med svær astma. Ombygning kan påvirke små luftvejsvægsstivhed og derved ændre deres udstrækbarhed. En stigning i type kollagen, matrix metalloproteinase og fibronectin og et fald i kollagen III lokaliseret til den ydre del af lungen blev fundet hos patienter, der døde af astma. Det er for nylig blevet dokumenteret, at disse strukturelle abnormiteter hos patienter med svær astma er forbundet med en højere frekvens af eksacerbationer, værre astmasværhedsgrad, livskvalitet og astmakontrol. Desuden er det blevet rapporteret reproducerbart højere alveolære NO-koncentrationer i den refraktære astmagruppe sammenlignet med den milde-moderate astmagruppe, hvilket understøtter hypotesen om, at refraktær astma er forbundet med distal lungebetændelse.

Selvom det i stigende grad erkendes, at de små luftveje spiller en vigtig rolle ved svær astma, og SAD kan komplicere svær astmabehandling, er det notorisk svært at måle inflammation og/eller dysfunktion i små luftveje. SAD er en kompleks og tavs signatur på svær astma, der sandsynligvis direkte eller indirekte bliver fanget af kombinationer af fysiologiske tests, såsom spirometri, kropsplethysmografi, impulsoscillometri (IOS) og nitrogenudvaskning i flere vejrtrækninger. For klinisk praksis er det vigtigt at anvende letanvendelige kliniske foranstaltninger, såsom IOS og spirometri, for at afgrænse forskellige SAD-subtyper af svær astma.

Heterogen luftvejsindsnævring er en væsentlig markør for svær astma relateret til resistens og reaktans. IOS så ud til at have bedre følsomhed til at detektere SAD end indsatsafhængig forceret ekspiratorisk flow mellem 25 % og 75 % (FEF25-75 %). Spirometri, som er standardmetoden til måling af lungefunktion, er usandsynligt, at den afspejler patofysiologien af ​​SAD, da den måler bulkflow, der hovedsageligt forplanter sig fra de større centrale luftveje; derfor er der begrænsninger i at påvise ændringer i små luftveje og luftvejsfangst hos patienter med astma. Ydermere er spirometriydelsen fortsat udfordrende for mange ældre patienter, som har komorbiditeter, der påvirker testproceduren, såvel som i tilfælde, hvor patientsamarbejdet mangler, såsom børn eller patienter med fysiske og kognitive begrænsninger. Derfor er en mere let tilgængelig test for SAD afgørende for patientvurderingen.

Brugen af ​​kommercialiseret tvungen oscillationsteknik (FOT) enheder til at vurdere impedans i obstruktive sygdomme som astma har vundet popularitet. De tidligere FOT-instrumenter tillod kun at passere én lydfrekvens ad gangen. Nogle af de nyere FOT'er bruger nu lydbølger med to eller tre forskellige frekvenser på én gang. IOS er en improviseret teknik af den FOT, der kunne bruge flere lydfrekvenser på én gang. Selvom FOT-enheder generelt er sammenlignelige, er IOS den mest almindeligt anvendte type FOT i klinisk praksis. IOS er en ikke-invasiv og bekvem teknik til at måle både luftvejsmodstand og reaktans under tidal vejrtrækning ved en indsats-uafhængig og patientvenlig modalitet til evaluering af lungefunktion og perifer luftvejsdysfunktion, som giver en omfattende beskrivelse af oscillerende tryk og giver bedre matematiske analyser af modstand og reaktans ved hjælp af hurtig Fourier transformation (FFT) teknik sammenlignet med FOT. I FOT blev lydbølgerne af forskellige frekvenser transmitteret sekventielt, hvorimod der i IOS transmitteres en impuls, som matematisk kan dekomponeres i forskellige frekvenser. Dette hjælper med at reducere testens tid og giver også en høj signal-til-støj-opløsning. Modstand kan konceptualiseres som en lydbølge kræver at rejse gennem luftvejene og puste lungen op. Åndedrætssystemets reaktans er sammensat af åndedrætssystemets inerte og elastiske egenskaber. Summen af ​​kræfterne foran lydbølgen (modstand) og dem, der genereres bag lydbølgen som reaktion på bølgens tryk (reaktans) er lig med impedansen af ​​hele åndedrætssystemet; tillader således passiv måling af lungemekanik. Det er vigtigt, at IOS kan skelne små luftvejsobstruktioner fra store luftvejsobstruktioner og er mere følsom end spirometri for perifer luftvejssygdom.

Den kliniske klassificering af SAD i undertyper ved brug af IOS er meningsfuld i betragtning af dens tilknytning til Global Initiative for Astma (GINA) sværhedsgradsstadier, astmakontrol, livskvalitet og eksacerbationer. IOS kan være nyttigt til at bestemme baseline lungefunktion, demonstrere et respons på bronkodilatator eller bronkoprovokation og forudsige astmaeksacerbationer og tab af sygdomskontrol, især hos børn og ældre med obstruktive luftvejssygdomme. Desuden er SAD-undertypeklassificeringen med IOS blevet brugt til at bestemme den partikelstørrelse, der er nødvendig for inhalerede kortikosteroider for korrekt behandling af luftvejsinflammation.

Eosinofil betændelse i de små luftveje hos patienter med svær astma anses for at være en vigtig markør for sygdommens sværhedsgrad. I kliniske forsøg reducerer behandling med mepolizumab forværringsraten med næsten det halve sammen med beskedne forbedringer i symptomscore og forceret ekspiratorisk volumen i 1 s (FEV1) tidligt efter den første måned efter påbegyndelse af mepolizumab-behandling. Der er dog en tilsyneladende uoverensstemmelse mellem større patientrapporterede resultater og lungefunktion, som bør undersøges.

Det er for nylig blevet rapporteret, at mepolizumab forbedrer funktionen af ​​små luftveje ved svær eosinofil astma som påvist ved en nitrogenudvaskningstest med flere vejrtrækninger. Forbedringen i de små luftvejsfunktion blev set hurtigt efter den første mepolizumab-injektion og var forbundet med et vedvarende respons hos størstedelen af ​​patienterne. Imidlertid er huller i viden om valg af enhed, gas og standardisering på tværs af systemer nøglespørgsmål, der får udvalget til at konkludere, at nitrogenudvaskningstesten med flere vejrtrækninger ikke er klar til brug som et endepunkt for kliniske forsøg hos astmatikere.

I de seneste måneder er det blevet dokumenteret, at FOT kunne være en effektiv metode til at dokumentere og overvåge virkningen af ​​mepolizumab til behandling af svær eosinofil astma. I denne undersøgelse opdagede FOT tidlige behandlingsinducerede ændringer i perifere luftvejsfunktion. Denne undersøgelse omfattede 18 patienter med svær eosinofil astma, kandidater til mepolizumab-behandling, og ingen andre kontrolgrupper blev inkluderet. Disse foreløbige resultater motiverer yderligere prospektive undersøgelser for at evaluere respiratorisk mekanik ved hjælp af andre FOT-enheder såsom IOS; dermed berige viden om astma-fænotypen i små luftveje ved at låse op for lungens stille zone.

HYPOTESE Efterforskerne antager, at tidlig forbedring af de små luftvejsfunktion kan være en væsentlig bidragyder til den terapeutiske respons af anti-interleukin 5 (IL-5) monoklonalt antistofbehandling hos patienter med svær ukontrolleret eosinofil astma. Efterforskerne spekulerer i, at SAD effektivt kunne evalueres ved hjælp af IOS. Som følge heraf kunne denne undersøgelse føre til nye SAD-subtyper med mulig klinisk relevans i forbindelse med behandling med en anti-IL-5 faktor. Forskerne antager, at raske individer og patienter med svær kontrolleret astma vil afsløre et mindre omfang af SAD end patienter med svær ukontrolleret eosinofil astma med eller uden fast luftvejsobstruktion.

MÅL Efterforskerne søgte at beskrive tidlige ændringer i respiratorisk mekanik ved hjælp af IOS hos patienter med svær eosinofil astma, der påbegyndte mepolizumab-behandling. De påviste parametre vil blive sammenlignet med en gruppe af matchede for alder og køn raske kontroller samt med en gruppe patienter med svær kontrolleret astma matchet for alder og køn, der kræver højdosis inhalerede kortikosteroider (ICS)/langtidsvirkende beta-agonist ( LABA) kombinationsbehandling for at forhindre astma i at blive ukontrolleret.

METODER Undersøgelsespopulation Prøven vil bestå af 40 patienter mellem 18 og 82 år med ukontrolleret svær eosinofil astma på trods af at de modtager højdosis ICS/LABA-kombinationsterapi.

Prøveudtagning Ca. 1000 patienter med astma om året behandles i den eksterne enhed for astma for respiratorisk medicin ved Thessaliens universitet i Grækenland. Ikke desto mindre, for helt sikkert at opnå den estimerede undersøgelsesstikprøvestørrelse, for at maksimere svarprocenten og for at reducere undersøgelsesfejl, vil Respiratory Medicine Department ved Thessaliens Universitet samarbejde med et netværk af private luftvejslæger i det centrale og nordlige Grækenland, der betjener et befolkningsgrundlag på omkring 3.000.000. Astmauddannelsesprogrammer vil regelmæssigt finde sted for at øge bevidstheden om alvorlig astma, forbedre astmakontrol og -styring ved at skabe en fællesskabsforbindelse mellem Respiratory Medicine Department og den private sektor fra hele det centrale og nordlige Grækenland.

Desuden har Respiratory Medicine Department ved University of Thessalien, via mere end 12 spirometri-overvågningsprogrammer for kliniske fællesskaber med ti primære sundhedscentre i det centrale og nordlige Grækenland, allerede oprettet et netværk af forskere, eksperter og læger i sundhedssektoren, som er af afgørende betydning for tidligt at identificere patienter med ukontrolleret astma.

Etik Mundt og skriftligt informeret samtykke vil blive indhentet fra alle forsøgspersoner før undersøgelsen, ifølge Helsinki-erklæringen. Protokollen er allerede godkendt af Larissa University Hospital Ethics Committee (Godkendelsesnummer: 48841/25/10/2019) Målregistrering/prøvestørrelse: (Påkrævet til kliniske undersøgelser) 130 (40 patienter med svær ukontrolleret eosinofil astma, der påbegynder mepolizumabbehandling, 40 patienter med svær kontrolleret astma, der medicinerer med højdosis ICS/LABA-kombinationsterapi og 50 raske personer matchet for alder og køn). Dette kliniske forsøg vil blive sponsoreret af en ekstern sponsor, GlaxoSmithKline (GSK).

Undersøgelsesdesign og -metoder Dette vil være et 2-årigt prospektivt kohortestudie. Patienterne vil modtage mepolizumab, som vil blive indgivet som en 100 mg subkutan dosis hver fjerde uge. Forsøgspersonerne vil være til stede til subkutan mepolizumab (100 mg)-injektion først ved besøg 0 (uge 0), derefter til revurdering efter to (uge 2) og fire uger (uge 4) og fortsat månedlig behandling med revurdering ved tre (uge 12) og seks måneder (uge 26). Patienterne vil ikke ændre deres sædvanlige behandlingsregime mellem uge 0 og uge 12; dermed afbøde enhver anden potentiel konfounder.

Detaljerede lungefunktionstests vil blive udført ved besøg 0 i følgende rækkefølge: fraktionen af ​​udåndet nitrogenoxid (FeNO), IOS-ydelse, derefter spirometri og måling af lungevolumener. Al testning vil blive udført før og 30 minutter efter mepolizumab-injektionen. Spørgeskemaer til astmakontrol og livskvalitet vil blive udfyldt. Al testning vil blive udført i uge 0, uge ​​4, uge ​​12 og uge 26.

Målinger Ved hvert klinikbesøg vil efterforskerne evaluere resultaterne af spirometriske, IOS- og lungevolumentest og vil administrere 5-punkts astmakontrolspørgeskemaet (ACQ-5), astmakontroltest (ACT) og astmakvalitetsspørgeskemaet. (AQLQ).

Astmakontrolspørgeskema (ACQ-5) Symptomkontrol bestemmes ved hjælp af et astmakontrolspørgeskema med kun 5 punkter (ACQ-5). En score > 1,5 indikerer dårlig kontrol, og en individuel ændring > 0,5 er klinisk vigtig.

Astmakontroltest (ACT) ACT vil give os et øjebliksbillede af, hvor godt astma er blevet kontrolleret i løbet af de sidste fire uger, hvilket giver en score ud af 25. En score på mindre end 20 betyder, at astma muligvis ikke er blevet kontrolleret i løbet af de sidste fire uger.

Astma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) Astma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) er et selvadministreret spørgeskema med 20 punkter, der dækker fire dimensioner (åndedræthed, humør, social begrænsning og bekymring) og giver en samlet score og subskalaer score. Patienterne skal reagere på en række udsagn, der beskriver, hvordan astma (eller dens behandling) påvirker dem og angive, hvilken mulighed der er tæt på dem i løbet af de sidste fire uger. En score på 10 svarer til en maksimal forringelse af livskvalitet og en score på 0 svarer til ingen forringelse.

Lungefunktionstest Fraktion af udåndet nitrogenoxid (FeNO). Fraktionen af ​​udåndet nitrogenoxid (FeNO) (MEDISOFT, MEDICAL GRAPHICS CORP, Minnesota, USA) udføres i henhold til retningslinjerne fra American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS). Anbefalede cutoff-værdier for normale FeNO-niveauer < 25 dele pr. milliard (ppb) og forhøjet FeNO > 50 ppb er blevet offentliggjort.

Impulsoscillometri (IOS) IOS-målinger vil blive udført i tre eksemplarer i henhold til standardretningslinjer med et Jaeger MasterScreen IOS-system (Carefusion, Tyskland, JLAB-softwareversion 5.22.1.50). En volumenkalibrering vil blive udført dagligt ved hjælp af en 3-L volumensprøjte, og nøjagtigheden af ​​modstandsmålinger vil blive bekræftet dagligt ved brug af et standard 0,2 Kpa.s.L-1 modstandsnet. Hver patient vil sidde oprejst, bære en næseklemme og trykke på kinderne med hænderne for at forhindre en øvre luftvejsshunt. For at undgå luftlækage vil patienter forsegle deres læber tæt omkring mundstykket. Mens impulsen vil blive produceret af højttaleren bevæger sig med patientens vejrtrækning, vil en tryk- og flowtransducer måle inspiratorisk og ekspiratorisk flow og trykændringer i åndedrætssystemet. Middelværdier for modstand ved 5 Hz (R5: angiver total luftvejsmodstand); modstand ved 20 Hz (R20: omtrentlig central luftvejsmodstand); forskellen mellem R5 og R20 (R5-R20: anses for at være et indeks for små luftveje); reaktans ved 5 Hz (X5: relaterer til overensstemmelse); resonansfrekvens (Fres); og integreret område med lavfrekvente X-værdier (AX) vil blive udledt som tidligere rapporteret. Fres og AX er værdier, der registrerer ekspiratoriske flowbegrænsninger. R5-R20 og AX menes at afspejle ændringer i lungernes stille zone. IOS-data vil blive omhyggeligt gennemgået offline og kvalitetssikret af ekspertklinikere for at afvise segmenter, der er påvirket af luftstrømslækage eller synkeartefakter. Acceptabilitetskriterier for IOS-målinger vil omfatte kohærensværdier på ≥0,6 ved 5 Hz, mellem testvariationskoefficienten på Zrs på <15 % (med minimum tre tests) og fraværet af følgende egenskaber i strømningssporingen målt ved visuelle inspektioner (synkning, glottis lukning, lækage omkring mundstykket, forkert tætning med næseklemmen). Det bedste af tre acceptable forsøg med den laveste respirationsmodstand vil blive valgt til den endelige dataanalyse. I løbet af denne undersøgelse vil en tekniker opnå alle IOS-målinger.

Spirometri Spirometri (Spirolab, MIR, Rom, Italien) vil blive udført i henhold til ATS/ERS retningslinjer. Forudsagte værdier vil blive afledt fra Global Lung Initiative. For at undgå eventuelle negative effekter af forceret udånding på luftvejene, vil der aldrig blive udført spirometri før IOS-målingerne. Den procentvise forudsagte forcerede vitale kapacitet (%FVC), den procentvise forudsagte forcerede udåndingsvolumen på 1 s (%FEV1), FEV1/FVC-forholdet, procenten forudsagde den maksimale midekspiratoriske flow (%MMEF) og den procentvise forudsagte peak ekspiratorisk flow (%PEF) ville blive opnået. Det bedste af mindst tre teknisk acceptable resultater vil blive udvalgt.

Konstant volumen plethysmograf Lungevolumen måling af total lungekapacitet (TLC), restvolumen (RV), forholdet mellem RV/TLC] og luftvejsmodstand (Raw) vil blive målt i en konstant volumen plethysmograf (CardinalHealth, Yorba Linda, CA, USA ) som tidligere beskrevet.

Statistisk plan eller dataanalyse

Data vil blive analyseret ved hjælp af det statistiske program SPSS 22 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA). Kvantitative variable vil blive præsenteret som gennemsnit med standardafvigelse (SD), og kvalitative variable vil blive præsenteret som frekvenser med procenter. Chi-square test vil blive brugt til at udforske eventuelle sammenhænge mellem kvalitative variabler. For at identificere forskelle mellem to uafhængige grupper, når den afhængige variabel vil være enten ordinal eller kontinuert, vil uparrede t-tests eller Mann-Whitney U-tests blive brugt til henholdsvis normalfordelte og skæve data. Forskelle mellem mere end to ikke-relaterede grupper vil blive testet ved en-vejs variansanalyse (ANOVA). Et resultat vil blive betragtet som statistisk signifikant, når P-værdien vil være <0,05.

Begrænsninger

Dette vil være det første studie, der undersøger dysfunktion i små luftveje ved hjælp af IOS hos patienter med svær ukontrolleret eosinofil astma, der påbegynder behandling med mepolizumab. Mens oscillometrimålinger portrætteres som en markør for dysfunktion i små luftveje, er de normale referenceområder eller tærskelværdier til at definere SAD endnu ikke blevet fastlagt. IOS har dog mange fordele, ligesom det er den mest almindeligt anvendte type FOT i klinisk praksis, herunder brugen af ​​simple tidevandsåndedrætsmanøvrer mod tvangsmanøvrer anvendt i spirometri og kræver derfor mindre indsats, mens det viser en ændring i tidlig sygdom, hvor spirometri er normal .

Forventet tilmeldingshastighed: (Påkrævet til kliniske undersøgelser)

1 til 4 patienter om måneden

Estimeret studiestartdato: (FSFV/Studiestart/Analysestart) maj 2020

Estimeret afslutningsdato for undersøgelsen: (LSLV/Studieafslutning/Analyse afsluttet) september 2023