(HARMONY) EGFR変異NSCLCにおけるBLU-701の研究

包含基準:

1. -インフォームドコンセントに署名した時点で18歳以上。
2. -病理学的に確認された転移性NSCLC。

3. 腫瘍組織（できれば進行中の病変から）および/または血漿中のctDNAを使用して、次世代シーケンシング（NGS）によって局所的に決定された腫瘍変異プロファイル。 フェーズ 1 では、解析に使用するサンプルは、最後に受けた EGFR 標的 TKI の疾患進行中または進行後に取得することが望ましいです。 フェーズ 2 では、分析に使用するサンプルは、最後に受信した EGFR 標的 TKI の疾患進行中または進行後に取得する必要があります。

   1. すべての部分: EGFR 変異の活性化 (Ex19Del または L858R)
   2. パート 2A: 腫瘍にはさらに EGFR C797X 耐性変異が含まれている必要があります。

4. 以前に受け取ったもの:

   1. パート 1A および 2A: オシメルチニブなど、少なくとも 1 つの以前の第 3 世代 EGFR 標的 TKI

   2. パート 1B: 患者は、オシメルチニブ投与中に進行性疾患を経験し、以前のオシメルチニブ 80 ​​mg QD 投与に耐えることができ、治験責任医師の意見では、オシメルチニブを継続することが患者の最善の利益になると見なされている必要があります。

      オシメルチニブを中止した患者は、以前のオシメルチニブの中止から試験中のオシメルチニブの再開までに6週間以上経過していない場合、適格である可能性があります。

   3. パート 1C: 少なくとも 1 つの以前の EGFR 標的 TKI
5. -治療前の腫瘍サンプル（アーカイブサンプルまたは治療前の生検によって得られたサンプルのいずれか）を提供する意思があります。 フェーズ 1 では、治療前の腫瘍サンプルは、進行中の病変から得られ、最後の EGFR 標的 TKI の進行中または進行後に得られることが好ましい。 フェーズ 2 では、治療前の腫瘍サンプルは、最後に受けた EGFR 標的 TKI 治療の進行中または進行後に取得する必要があります。 生検が安全ではない、および/または医学的に実行可能であると見なされない、適切なアーカイブ組織を利用できない患者は、研究の医療モニターと話し合い、ケースバイケースで登録が承認される場合があります。
6. パート2A：治験責任医師が評価した、RECIST 1.1ごとに少なくとも1つの測定可能な標的病変
7. 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス 0-1。
8. 地域の規制に準拠した避妊法を使用することに同意する

除外基準:

1. -治癒を目的とした局所療法に適した疾患がある。
2. -EGFR T790M変異または追加の既知のドライバーの変化（EGFRエクソン20挿入、またはKRAS、BRAF V600E、NTRK1 / 2 / 3、HER2、ALK、ROS1、MET、またはRETの病理学的異常を含むがこれらに限定されない）を有する腫瘍を有する）。
3. 混合細胞型のNSCLCまたは既知の組織学的変化（NSCLCからSCLC、SCLCからNSCLC、または上皮から間葉への移行）を伴う腫瘍がある。

4. 以下の抗がん剤治療を受けている：

   1. -治験薬の計画された最初の投与前7日以内の第3世代EGFR TKI（オシメルチニブなど）。 注: パート 1B の患者には、オシメルチニブのウォッシュアウト期間は必要ありません。
   2. パート2A：エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ダコミチニブなどの第1世代または第2世代のEGFR TKIによる以前の治療。
   3. パート1C：進行性または転移性疾患に対する以前のプラチナベースの化学療法。
   4. -治験薬の初回投与前21日以内の免疫療法またはその他の抗体療法（EGFR標的抗体または二重特異性抗体を含む）。
   5. -治験薬の最初の投与前の14日または5半減期のいずれか短い方であるが、すべての状況で最低7日以内の他の全身抗がん療法。 BLU-701 は、治験責任医師が安全であり、患者の最善の利益の範囲内であると判断した場合、治験依頼者の事前の承認を得て、これらのウォッシュアウト期間内に開始することができます。
5. -治験薬の初回投与前14日以内の広い範囲または重要臓器への放射線療法（全脳放射線療法または脳への定位放射線手術を含む）。 -治験薬の初回投与前7日以内に重要臓器（四肢など）を含まない疾患の病巣部位への放射線療法。
6. 進行性の神経学的症状に関連する CNS 転移または脊髄圧迫があるか、CNS 疾患を制御するためにコルチコステロイドの用量を増やす必要がある。 患者が CNS 疾患の管理のためにコルチコステロイドを必要とする場合、用量は治療前の 2 週間は安定していなければなりません。 無症候性 CNS および軟髄膜疾患は許容され、測定可能な場合は、標的病変として捉える必要があります。

7. -治験薬の開始前の最後の検査室評価で、次の検査室異常のいずれかがあります（つまり、C1D1またはスクリーニング）：

   1. -絶対好中球数（ANC）<1.0×109 / L（パート1Cの患者の場合：<1.5×109 / L）
   2. 血小板数 <75×109/L (パート 1C の患者の場合: <100×109/L)
   3. -ヘモグロビン≤8.0 g / dL（赤血球輸血およびエリスロポエチンは、少なくとも8.0 g / dLに到達するために使用される場合がありますが、治験薬の最初の投与の少なくとも2週間前に投与されている必要があります）.
   4. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が、肝転移が存在しない場合、正常上限（ULN）の 2.5 倍を超える。肝転移がある場合はULNの5倍以上。
   5. 総ビリルビン>1.5×ULN;ギルバート病の存在下でULNの3倍以上。
   6. 推定 (Cockroft-Gault 式、付録 1) または測定されたクレアチニンクリアランスが 60 mL/分未満。
   7. -国際正規化比（INR）が2.3を超える、またはプロトロンビン時間（PT）がULNを6秒超えるか、患者固有のINRまたはPT異常であり、治療研究者が臨床的に関連性があると見なし、および/またはその個々の患者の出血のリスクを増加させます。
8. -頭蓋内出血および/または出血性素因を知っている。
9. -薬物誘発性ILDを含む病因の臨床的に進行中の間質性肺疾患（ILD）、および研究治療開始前の28日以内の放射線肺炎。 グレード 1 の無症候性 ILD は除外されません。
10. -有害事象の共通用語基準（CTCAE）グレード1を超える以前の治療による未解決の毒性があるか、研究開始時にベースラインまで解決されていません。 例外には、脱毛症と疲労、および医療モニターとの協議と承認に基づいて、患者の安全にリスクをもたらすとは考えられていないその他の毒性が含まれます。
11. Fridericia の式 (QTcF) を使用して補正された平均安静時 QT 間隔が 450 ミリ秒を超える、QT 延長症候群または Torsades de pointes の病歴がある、または QT 延長症候群の家族歴がある。
12. -ニューヨーク心臓協会の分類によると、うっ血性心不全グレードIIIまたはIVを含む、臨床的に重要で制御されていない心血管疾患を患っている; -過去6か月以内の心筋梗塞または不安定狭心症、制御されていない高血圧、またはQT延長を引き起こす可能性のある徐脈性不整脈を含む臨床的に重要な制御されていない不整脈（例えば、II型2度心ブロックまたは3度心ブロック）。
13. -別の原発性悪性腫瘍（完全に切除された上皮内癌以外）の病歴があり、研究治療開始前の2年以内に診断または治療が必要でした。 ただし、スポンサーとの協議により、臨床的に安定しており、腫瘍に対する治療を必要としない別の悪性腫瘍（肺がんではない）を併発している患者は、参加資格がある場合があります。 例には、皮膚の完全切除された基底細胞癌および扁平上皮癌が含まれますが、これらに限定されません。根治的に治療された前立腺癌、乳癌;内視鏡的粘膜切除術または内視鏡的粘膜下層郭清により治癒した早期胃癌。
14. 結核、B 型肝炎、C 型肝炎、エイズ関連疾患、または COVID19 感染を含む、活動的で管理されていない感染 (ウイルス、細菌、または真菌) がある。 抗ウイルス治療で安定している HIV や「治癒した」C 型肝炎 (活動性の発熱がなく、全身性炎症反応症候群の証拠がない) を含む制御された感染症は除外されません。
15. -パート1A、1B、および1Cの場合：治験薬の初回投与から14日以内に好中球または血小板増殖因子のサポートを受けています。
16. -治験薬投与開始の少なくとも2週間前に中止できない禁止薬または薬草療法による治療が必要です。 BLU-701 は、治験責任医師が安全であり、患者の最善の利益の範囲内であると判断した場合、治験依頼者の事前の承認を得て、これらの治療の 14 日または 5 半減期以内に開始することができます。
17. 治験薬の初回投与から14日以内に主要な外科的処置を受ける（中心静脈カテーテル留置、腫瘍針生検、栄養チューブ留置などの処置は主要な外科的処置とはみなされない）。