(HARMONY) BLU-701 在 EGFR 突变 NSCLC 中的研究

纳入标准：

1. 签署知情同意书时年满 18 岁。
2. 经病理证实的转移性非小细胞肺癌。

3. 使用血浆中的肿瘤组织（最好来自进展性病变）和/或 ctDNA，通过下一代测序 (NGS) 在本地确定肿瘤突变谱。 对于第 1 阶段，用于分析的样本最好在最后一次接受的 EGFR 靶向 TKI 疾病进展期间或之后获得。 对于第 2 阶段，用于分析的样本必须在接受的最后一个 EGFR 靶向 TKI 疾病进展期间或之后获得。

   1. 所有部分：激活 EGFR 突变（Ex19Del 或 L858R）
   2. 第 2A 部分：肿瘤必须另外携带 EGFR C797X 耐药突变。

4. 之前收到：

   1. 第 1A 和 2A 部分：至少 1 种先前的第三代 EGFR 靶向 TKI，例如奥希替尼

   2. 第 1B 部分：患者必须在使用奥希替尼期间经历过疾病进展，能够耐受先前的奥希替尼 80 mg QD 剂量，并且研究者认为继续使用奥希替尼符合患者的最佳利益。

      如果停用之前的奥希替尼与恢复研究中的奥希替尼之间的时间间隔不超过 6 周，则已停用奥希替尼的患者可能符合条件。

   3. 第 1C 部分：至少 1 个先前的 EGFR 靶向 TKI
5. 愿意提供治疗前肿瘤样本（存档样本或通过治疗前活检获得的样本。 对于第 1 阶段，治疗前肿瘤样本最好取自进展性病变，并在接受最后一次 EGFR 靶向 TKI 治疗期间或之后获得疾病进展。 对于第 2 阶段，治疗前肿瘤样本必须在接受最后一次 EGFR 靶向 TKI 治疗期间或之后获得疾病进展。 没有可用的适当存档组织的患者，如果认为活检不安全和/或医学上不可行，可以与研究医学监督员讨论并根据具体情况批准入组。
6. 第 2A 部分：研究者评估的每个 RECIST 1.1 至少 1 个可测量的目标病变
7. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-1。
8. 同意使用符合当地法规的避孕措施

排除标准：

1. 患有适合以治愈为目的的局部治疗的疾病。
2. 患有携带 EGFR T790M 突变或任何其他已知驱动改变（包括但不限于 EGFR 外显子 20 插入，或 KRAS、BRAF V600E、NTRK1/2/3、HER2、ALK、ROS1、MET 或 RET 的病理异常）的肿瘤).
3. 患有具有混合细胞组织学的 NSCLC 或具有已知组织学转化（NSCLC 至 SCLC、SCLC 至 NSCLC，或上皮至间质转化）的肿瘤。

4. 接受过以下抗癌治疗：

   1. 在计划的首次研究药物给药前 7 天内使用任何第三代 EGFR TKI（例如奥希替尼）。 注意：第 1B 部分中的患者不需要奥希替尼洗脱期。
   2. 第 2A 部分：先前使用第一代或第二代 EGFR TKI 进行的治疗，例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼或达克替尼。
   3. 第 1C 部分：针对晚期或转移性疾病的既往铂类化疗。
   4. 研究药物首次给药前 21 天内接受过任何免疫疗法或其他抗体疗法（包括 EGFR 靶向抗体或双特异性抗体）。
   5. 在研究药物首次给药前 14 天或 5 个半衰期内进行的任何其他全身性抗癌治疗，以最短者为准，但在所有情况下至少为 7 天。 如果研究者认为安全且符合患者的最佳利益，并且事先获得申办者的批准，BLU-701 可以在这些清除期内启动。
5. 在研究药物首次给药前 14 天内接受过大范围或包括重要器官的放射治疗（包括全脑放射治疗或脑立体定向放射外科治疗）。 在研究药物首次给药前 7 天内对不包括重要器官（如肢体）的病灶进行放射治疗。
6. 有与进行性神经系统症状相关的 CNS 转移或脊髓压迫，或需要增加皮质类固醇剂量以控制 CNS 疾病。 如果患者需要皮质类固醇来治疗 CNS 疾病，则剂量必须在治疗前 2 周保持稳定。 无症状的中枢神经系统和软脑膜疾病是允许的，并且当可测量时，应作为目标病变捕获。

7. 在开始研究药物（即 C1D1 或筛选）之前的最后一次实验室评估中有以下任何实验室异常：

   1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) <1.0×109/L（对于第 1C 部分的患者：<1.5×109/L）
   2. 血小板计数 <75×109/L（1C 部分患者：<100×109/L）
   3. 血红蛋白≤8.0 g/dL（红细胞输注和促红细胞生成素可用于达到至少 8.0 g/dL，但必须在研究药物首次给药前至少 2 周给药）。
   4. 如果不存在肝转移，天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 或丙氨酸氨基转移酶 (ALT) >2.5× 正常值上限 (ULN)； >5× ULN 如果存在肝转移。
   5. 总胆红素 >1.5× ULN； >3× ULN 存在吉尔伯特病。
   6. 估计的（Cockroft-Gault 公式，附录 1）或测量的肌酐清除率 <60 mL/min。
   7. 国际标准化比值 (INR) >2.3 或凝血酶原时间 (PT) > ULN 以上 6 秒，或治疗研究者认为临床相关和/或增加该患者出血风险的患者特异性 INR 或 PT 异常。
8. 已知有颅内出血和/或出血体质。
9. 在开始研究治疗前 28 天内患有任何病因的临床活动性持续性间质性肺病 (ILD)，包括药物诱导的 ILD 和放射性肺炎。 1 级无症状 ILD 不是排他性的。
10. 先前治疗中有任何未解决的毒性大于不良事件通用术语标准 (CTCAE) 1 级或在开始研究时尚未解决至基线。 例外情况包括脱发和疲劳，以及经与医疗监督员讨论并获得其批准的其他被认为不会对患者安全构成风险的毒性。
11. 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 校正平均静息 QT 间期 >450 毫秒、QT 间期延长综合征或尖端扭转型室性心动过速病史或 QT 间期延长综合征家族史。
12. 根据纽约心脏协会分类，有临床意义的、不受控制的心血管疾病，包括充血性心力衰竭 III 级或 IV 级；在过去 6 个月内发生过心肌梗塞或不稳定型心绞痛、未控制的高血压或有临床意义的未控制心律失常，包括可能导致 QT 间期延长的过缓性心律失常（例如 II 型二度心脏传导阻滞或三度心脏传导阻滞）。
13. 在开始研究治疗之前的 2 年内有另一种原发性恶性肿瘤（完全切除的原位癌除外）的病史，该病史已被诊断或需要治疗。 但是，经与申办方讨论，患有临床稳定且不需要肿瘤导向治疗的另一种并发恶性肿瘤（非肺癌）的患者可能有资格参与。 例子包括但不限于完全切除的基底细胞癌和皮肤鳞状细胞癌；已治愈的前列腺癌、乳腺癌；早期胃癌经内镜黏膜切除术或内镜黏膜下剥离术治愈。
14. 患有活动性、不受控制的感染（病毒、细菌或真菌），包括肺结核、乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病相关疾病或 COVID19 感染。 经控制的感染，包括 HIV 和“治愈的”丙型肝炎（无活动性发热，无全身炎症反应综合征证据），在抗病毒治疗中保持稳定，并非排除性感染。
15. 对于第 1A、1B 和 1C 部分：在研究药物首次给药后 14 天内接受过中性粒细胞或血小板生长因子支持。
16. 需要在研究药物给药开始前至少 2 周使用不能停用的禁用药物或草药进行治疗。 BLU-701 可以在这些疗法的 14 天或 5 个半衰期内开始，如果研究者认为是安全的并且符合患者的最佳利益，并且事先获得申办者的批准。
17. 在研究药物首次给药后 14 天内进行过大手术（中心静脉导管置入、肿瘤穿刺活检和饲管置入等手术不被视为大手术）。