(ARMONIA) Studio di BLU-701 in NSCLC mutante EGFR

Criterio di inclusione:

1. ≥18 anni di età al momento della firma del consenso informato.
2. NSCLC metastatico patologicamente confermato.

3. Profilo di mutazione del tumore determinato localmente tramite sequenziamento di nuova generazione (NGS), utilizzando tessuto tumorale (preferibilmente da una lesione in progressione) e/o ctDNA nel plasma. Per la Fase 1, è preferibile che i campioni utilizzati per l'analisi siano ottenuti durante o dopo la progressione della malattia sull'ultimo TKI mirato all'EGFR ricevuto. Per la fase 2, i campioni utilizzati per l'analisi devono essere ottenuti durante o dopo la progressione della malattia sull'ultimo TKI mirato all'EGFR ricevuto.

   1. Tutte le parti: mutazione EGFR attivante (Ex19Del o L858R)
   2. Parte 2A: Il tumore deve inoltre ospitare una mutazione di resistenza EGFR C797X.

4. Ricevuto in precedenza:

   1. Parte 1A e 2A: Almeno 1 precedente TKI mirato all'EGFR di terza generazione, come osimertinib

   2. Parte 1B: i pazienti devono aver manifestato una malattia progressiva durante il trattamento con osimertinib, sono stati in grado di tollerare una precedente dose di 80 mg di osimertinib una volta al giorno e, secondo l'opinione dello sperimentatore, continuare il trattamento con osimertinib è considerato nel migliore interesse del paziente.

      I pazienti che hanno interrotto osimertinib possono essere idonei, se non sono trascorse più di 6 settimane tra l'interruzione di osimertinib precedente e la ripresa di osimertinib nello studio.

   3. Parte 1C: almeno 1 precedente TKI mirato all'EGFR
5. Disponibilità a fornire un campione tumorale pretrattamento (un campione d'archivio o un campione ottenuto mediante biopsia pretrattamento. Per la fase 1, è preferibile che il campione tumorale pretrattamento sia ottenuto da una lesione in progressione e durante o dopo la progressione della malattia sull'ultimo TKI mirato all'EGFR ricevuto. Per la fase 2, il campione tumorale pretrattamento deve essere ottenuto durante o dopo la progressione della malattia durante l'ultimo trattamento TKI mirato all'EGFR ricevuto. I pazienti senza tessuto d'archivio appropriato disponibile, in cui la biopsia non è considerata sicura e/o fattibile dal punto di vista medico, possono essere discussi con il monitor medico dello studio e approvati per l'arruolamento caso per caso.
6. Parte 2A: almeno 1 lesione target misurabile secondo RECIST 1.1 come valutato dallo sperimentatore
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
8. Accetta di utilizzare la contraccezione in conformità con le normative locali

Criteri di esclusione:

1. Avere una malattia adatta alla terapia locale somministrata con intento curativo.
2. Avere un tumore che ospita la mutazione EGFR T790M o altre alterazioni note del driver (incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, inserzioni dell'esone 20 di EGFR o anomalie patologiche di KRAS, BRAF V600E, NTRK1/2/3, HER2, ALK, ROS1, MET o RET ).
3. Avere NSCLC con istologia a cellule miste o un tumore con trasformazione istologica nota (NSCLC in SCLC, SCLC in NSCLC o transizione da epiteliale a mesenchimale).

4. Hanno ricevuto la seguente terapia antitumorale:

   1. Qualsiasi TKI dell'EGFR di terza generazione (come osimertinib) entro 7 giorni prima della prima dose pianificata del farmaco oggetto dello studio. Nota: i pazienti nella Parte 1B non richiedono un periodo di wash-out per osimertinib.
   2. Parte 2A: precedente terapia con EGFR TKI di prima o seconda generazione, come erlotinib, gefitinib, afatinib o dacomitinib.
   3. Parte 1C: precedente chemioterapia a base di platino per malattia avanzata o metastatica.
   4. Qualsiasi immunoterapia o altra terapia anticorpale (inclusi anticorpi mirati all'EGFR o anticorpi bi-specifici) entro 21 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
   5. Qualsiasi altra terapia antitumorale sistemica entro 14 giorni o 5 emivite prima della prima dose del farmaco in studio, a seconda di quale sia la più breve, ma con un minimo di 7 giorni in tutte le circostanze. BLU-701 può essere avviato entro questi periodi di sospensione se considerato dallo sperimentatore sicuro e nel miglior interesse del paziente, previa approvazione dello Sponsor.
5. Radioterapia su un ampio campo o comprendente un organo vitale (compresa la radioterapia dell'intero cervello o la radiochirurgia stereotassica al cervello) entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Radioterapia in un sito focale della malattia che non includeva un organo vitale (come un arto) entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
6. Hanno metastasi del SNC o compressione del midollo spinale che è associata a sintomi neurologici progressivi o richiede dosi crescenti di corticosteroidi per controllare la malattia del SNC. Se un paziente necessita di corticosteroidi per la gestione della malattia del SNC, la dose deve essere rimasta stabile per le 2 settimane precedenti il ​​trattamento. Il SNC asintomatico e la malattia leptomeningea sono consentiti e, quando misurabili, devono essere catturati come lesioni bersaglio.

7. Avere una delle seguenti anomalie di laboratorio durante l'ultima valutazione di laboratorio prima dell'inizio del farmaco in studio (ad es. C1D1 o Screening):

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1,0×109/L (per i pazienti nella Parte 1C: <1,5×109/L)
   2. Conta piastrinica <75×109/L (per i pazienti nella Parte 1C: <100×109/L)
   3. Emoglobina ≤8,0 g/dL (la trasfusione di globuli rossi e l'eritropoietina possono essere utilizzate per raggiungere almeno 8,0 g/dL ma devono essere state somministrate almeno 2 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio).
   4. Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) >2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) se non sono presenti metastasi epatiche; >5× ULN se sono presenti metastasi epatiche.
   5. Bilirubina totale >1,5× ULN; >3× ULN in presenza di malattia di Gilbert.
   6. Clearance della creatinina stimata (formula di Cockroft-Gault, Appendice 1) o misurata <60 mL/min.
   7. Rapporto normalizzato internazionale (INR) >2,3 o tempo di protrombina (PT) >6 secondi sopra l'ULN o un'anomalia dell'INR o del PT specifico del paziente che lo sperimentatore curante considera clinicamente rilevante e/o aumenta il rischio di emorragia in quel singolo paziente.
8. Avere emorragia intracranica nota e/o diatesi emorragica.
9. Avere malattia polmonare interstiziale (ILD) clinicamente attiva in corso di qualsiasi eziologia, inclusa ILD indotta da farmaci e polmonite da radiazioni entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. L'ILD asintomatica di grado 1 non è esclusiva.
10. Avere qualsiasi tossicità irrisolta dalla terapia precedente superiore al grado 1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) o che non si è risolta al basale al momento dell'inizio dello studio. Le eccezioni includono l'alopecia e l'affaticamento e, previa discussione e approvazione da parte del Medical Monitor, altre tossicità che non si ritiene presentino un rischio per la sicurezza del paziente.
11. Avere l'intervallo QT a riposo medio corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF)> 450 msec, una storia di sindrome del QT prolungato o Torsioni di punta o una storia familiare di sindrome del QT prolungato.
12. Avere malattie cardiovascolari clinicamente significative, non controllate, inclusa insufficienza cardiaca congestizia di grado III o IV secondo la classificazione della New York Heart Association; infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti, ipertensione non controllata o aritmie non controllate clinicamente significative, inclusa la bradiaritmia che può causare un prolungamento dell'intervallo QT (per es., blocco cardiaco di secondo grado di tipo II o blocco cardiaco di terzo grado).
13. Avere una storia di un altro tumore maligno primario (diverso dai carcinomi completamente resecati in situ) che è stato diagnosticato o che ha richiesto una terapia entro 2 anni prima dell'inizio del trattamento in studio. Tuttavia, previa discussione con lo Sponsor, i pazienti che hanno un altro tumore maligno concomitante (non cancro ai polmoni) che è clinicamente stabile e non richiede un trattamento mirato al tumore possono essere idonei a partecipare. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, carcinoma basocellulare completamente resecato e carcinoma a cellule squamose della pelle; cancro alla prostata trattato in modo curativo, cancro al seno; e cancro gastrico precoce curato dalla resezione endoscopica della mucosa o dalla dissezione endoscopica della sottomucosa.
14. Avere un'infezione attiva e incontrollata (virale, batterica o fungina), tra cui tubercolosi, epatite B, epatite C, malattia correlata all'AIDS o infezione da COVID19. Le infezioni controllate, incluso l'HIV e l'epatite C "curata" (nessuna febbre attiva, nessuna evidenza di sindrome da risposta infiammatoria sistemica) che sono stabili al trattamento antivirale non sono escluse.
15. Per le parti 1A, 1B e 1C: aver ricevuto supporto per il fattore di crescita dei neutrofili o delle piastrine entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
16. Richiedere un trattamento con un farmaco proibito o un rimedio a base di erbe che non possa essere interrotto almeno 2 settimane prima dell'inizio della somministrazione del farmaco oggetto dello studio. BLU-701 può essere avviato entro 14 giorni o 5 emivite di queste terapie se considerato dallo sperimentatore sicuro e nel migliore interesse del paziente, previa approvazione dello Sponsor.
17. Sottoporsi a una procedura chirurgica maggiore entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio (procedure come il posizionamento del catetere venoso centrale, la biopsia dell'ago del tumore e il posizionamento del tubo di alimentazione non sono considerate procedure chirurgiche maggiori).