(HARMONY) Badanie BLU-701 w NSCLC z mutacją EGFR

Kryteria przyjęcia:

1. ≥18 lat w chwili podpisania świadomej zgody.
2. Patologicznie potwierdzony NSCLC z przerzutami.

3. Profil mutacji guza określony lokalnie za pomocą sekwencjonowania nowej generacji (NGS), przy użyciu tkanki guza (najlepiej z postępującej zmiany) i/lub ctDNA w osoczu. W fazie 1 preferowane jest pobieranie próbek do analizy w trakcie lub po wystąpieniu progresji choroby po ostatnim otrzymanym TKI ukierunkowanym na EGFR. W fazie 2 próbki użyte do analizy należy pobrać w trakcie lub po wystąpieniu progresji choroby po ostatnim otrzymanym TKI ukierunkowanym na EGFR.

   1. Wszystkie części: aktywacja mutacji EGFR (Ex19Del lub L858R)
   2. Część 2A: Guz musi dodatkowo zawierać mutację oporności EGFR C797X.

4. Wcześniej otrzymane:

   1. Część 1A i 2A: Co najmniej 1 wcześniejszy TKI trzeciej generacji ukierunkowany na EGFR, taki jak ozymertynib

   2. Część 1B: Podczas przyjmowania ozymertynibu u pacjentów wystąpiła postępująca choroba, byli w stanie tolerować wcześniejszą dawkę ozymertynibu wynoszącą 80 mg raz na dobę, aw opinii badacza kontynuacja leczenia ozymertynibem leży w najlepszym interesie pacjenta.

      Pacjenci, którzy przerwali leczenie ozymertynibem, mogą się kwalifikować, jeśli między odstawieniem wcześniejszego ozymertynibu a wznowieniem leczenia ozymertynibem w badaniu nie upłynęło więcej niż 6 tygodni.

   3. Część 1C: Co najmniej 1 wcześniejsze TKI ukierunkowane na EGFR
5. Chęć dostarczenia próbki guza przed leczeniem (próbka archiwalna lub próbka uzyskana z biopsji przed leczeniem. W przypadku fazy 1 preferowane jest pobranie próbki guza przed leczeniem z postępującej zmiany oraz w trakcie lub po progresji choroby na ostatnim otrzymanym TKI ukierunkowanym na EGFR. W fazie 2 próbkę guza przed leczeniem należy pobrać w trakcie lub po wystąpieniu progresji choroby podczas ostatniego leczenia TKI ukierunkowanego na EGFR. Pacjenci bez dostępnej odpowiedniej archiwalnej tkanki, u których biopsja nie jest uważana za bezpieczną i/lub wykonalną z medycznego punktu widzenia, mogą zostać omówieni z monitorem medycznym badania i zatwierdzeni do włączenia do badania indywidualnie dla każdego przypadku.
6. Część 2A: co najmniej 1 mierzalna zmiana docelowa na RECIST 1.1 według oceny badacza
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
8. Zgadza się stosować antykoncepcję zgodnie z lokalnymi przepisami

Kryteria wyłączenia:

1. Mieć chorobę odpowiednią do terapii miejscowej podawanej z zamiarem wyleczenia.
2. Guz, w którym występuje mutacja EGFR T790M lub jakiekolwiek dodatkowe znane zmiany sterownika (w tym między innymi insercje eksonu 20 EGFR lub nieprawidłowości patologiczne KRAS, BRAF V600E, NTRK1/2/3, HER2, ALK, ROS1, MET lub RET ).
3. Mają NSCLC z mieszaną histologią komórkową lub nowotwór ze znaną transformacją histologiczną (NSCLC do SCLC, SCLC do NSCLC lub przemiana nabłonkowa w mezenchymalną).

4. Otrzymał następującą terapię przeciwnowotworową:

   1. Jakiekolwiek TKI EGFR trzeciej generacji (takie jak ozymertynib) w ciągu 7 dni przed planowaną pierwszą dawką badanego leku. Uwaga: pacjenci w części 1B nie wymagają okresu wypłukiwania ozymertynibu.
   2. Część 2A: Wcześniejsze leczenie TKI EGFR pierwszej lub drugiej generacji, takimi jak erlotynib, gefitynib, afatynib lub dakomitynib.
   3. Część 1C: Wcześniejsza chemioterapia oparta na związkach platyny w przypadku choroby zaawansowanej lub z przerzutami.
   4. Jakakolwiek immunoterapia lub inna terapia przeciwciałami (w tym przeciwciała ukierunkowane na EGFR lub przeciwciała bispecyficzne) w ciągu 21 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
   5. Jakakolwiek inna ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania przed pierwszą dawką badanego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest najkrótszy, ale co najmniej 7 dni we wszystkich okolicznościach. BLU-701 można uruchomić w tych okresach wymywania, jeśli badacz uzna to za bezpieczne i leżące w najlepszym interesie pacjenta, za uprzednią zgodą Sponsora.
5. Radioterapia dużego pola lub obejmująca ważny narząd (w tym radioterapia całego mózgu lub radiochirurgia stereotaktyczna mózgu) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Radioterapia ogniska choroby, które nie obejmowało ważnego dla życia narządu (takiego jak kończyna) w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
6. Mają przerzuty do OUN lub ucisk rdzenia kręgowego, który jest związany z postępującymi objawami neurologicznymi lub wymaga zwiększania dawek kortykosteroidów w celu kontrolowania choroby OUN. Jeśli pacjent wymaga podawania kortykosteroidów w leczeniu choroby OUN, dawka musi być stabilna przez 2 tygodnie poprzedzające leczenie. Bezobjawowa choroba OUN i opon mózgowo-rdzeniowych jest dozwolona i, jeśli jest możliwa do zmierzenia, powinna być ujęta jako zmiany docelowe.

7. Mieć jakiekolwiek z poniższych nieprawidłowości laboratoryjnych w ostatniej ocenie laboratoryjnej przed rozpoczęciem badania leku (tj. C1D1 lub badanie przesiewowe):

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) <1,0×109/l (dla pacjentów w części 1C: <1,5×109/l)
   2. Liczba płytek krwi <75×109/l (dla pacjentów w części 1C: <100×109/l)
   3. Hemoglobina ≤8,0 g/dl (transfuzja krwinek czerwonych i erytropoetyna mogą być użyte do osiągnięcia co najmniej 8,0 g/dl, ale muszą być podane co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku).
   4. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) >2,5 × górna granica normy (GGN), jeśli nie ma przerzutów do wątroby; >5 × GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby.
   5. bilirubina całkowita >1,5 × GGN; >3 × GGN w obecności choroby Gilberta.
   6. Oszacowany (wzór Cockrofta-Gaulta, Załącznik 1) lub zmierzony klirens kreatyniny <60 ml/min.
   7. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) > 2,3 lub czas protrombinowy (PT) > 6 sekund powyżej GGN lub specyficzna dla pacjenta nieprawidłowość INR lub PT, którą prowadzący uważa za klinicznie istotną i/lub zwiększa ryzyko krwotoku u danego pacjenta.
8. Znany krwotok śródczaszkowy i / lub skazy krwotoczne.
9. Mają trwającą klinicznie czynną śródmiąższową chorobę płuc (ILD) o dowolnej etiologii, w tym śródmiąższową chorobę płuc wywołaną lekami i popromienne zapalenie płuc w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Bezobjawowa ILD stopnia 1. nie wyklucza.
10. Czy jakiekolwiek nierozwiązane toksyczności z wcześniejszej terapii są większe niż stopień 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) lub które nie ustąpiły do ​​poziomu wyjściowego w momencie rozpoczęcia badania. Wyjątki obejmują łysienie i zmęczenie oraz, po omówieniu i zatwierdzeniu przez Monitora Medycznego, inne toksyczności, które nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjenta.
11. Należy skorygować średni spoczynkowy odstęp QT za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) >450 ms, zespół wydłużonego odstępu QT lub torsades de pointes w wywiadzie lub zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym.
12. mają klinicznie istotną, niekontrolowaną chorobę sercowo-naczyniową, w tym zastoinową niewydolność serca stopnia III lub IV zgodnie z klasyfikacją New York Heart Association; zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub klinicznie istotne, niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, w tym bradyarytmia, która może powodować wydłużenie odstępu QT (np. blok serca drugiego stopnia typu II lub blok serca trzeciego stopnia).
13. Mieć historię innego pierwotnego nowotworu złośliwego (innego niż całkowicie wycięty rak in situ), który został zdiagnozowany lub wymagał leczenia w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Jednakże, po omówieniu ze Sponsorem, do udziału mogą kwalifikować się pacjenci z innym współistniejącym nowotworem złośliwym (nie rakiem płuc), który jest stabilny klinicznie i nie wymaga leczenia ukierunkowanego na nowotwór. Przykłady obejmują, ale nie wyłącznie, całkowicie wycięty rak podstawnokomórkowy i rak płaskonabłonkowy skóry; leczony leczony rak prostaty, rak piersi; i wczesnego raka żołądka wyleczonego przez endoskopową resekcję błony śluzowej lub endoskopową dyssekcję podśluzówkową.
14. Mają aktywną, niekontrolowaną infekcję (wirusową, bakteryjną lub grzybiczą), w tym gruźlicę, wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C, chorobę związaną z AIDS lub infekcję COVID19. Kontrolowane infekcje, w tym HIV i „wyleczone” wirusowe zapalenie wątroby typu C (brak aktywnej gorączki, brak objawów zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej), które są stabilne podczas leczenia przeciwwirusowego, nie wykluczają.
15. Dla części 1A, 1B i 1C: otrzymali wsparcie neutrofili lub czynnika wzrostu płytek krwi w ciągu 14 dni od pierwszej dawki badanego leku.
16. Wymagać leczenia zabronionym lekiem lub lekiem ziołowym, którego nie można przerwać co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem podawania badanego leku. BLU-701 można rozpocząć w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania tych terapii, jeśli badacz uzna to za bezpieczne i leżące w najlepszym interesie pacjenta, za uprzednią zgodą Sponsora.
17. Przeprowadzić poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku (procedury takie jak umieszczenie cewnika w żyle centralnej, biopsja igłowa guza i umieszczenie zgłębnika nie są uważane za poważne zabiegi chirurgiczne).