(HARMONY) Studie van BLU-701 in EGFR-mutant NSCLC

Inclusiecriteria:

1. ≥18 jaar oud op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
2. Pathologisch bevestigde gemetastaseerde NSCLC.

3. Tumormutatieprofiel lokaal bepaald via next generation sequencing (NGS), gebruikmakend van tumorweefsel (bij voorkeur van een voortschrijdende laesie) en/of ctDNA in plasma. Voor fase 1 verdient het de voorkeur dat monsters die voor analyse worden gebruikt, worden verkregen tijdens of na ziekteprogressie op de laatste EGFR-gerichte TKI die is ontvangen. Voor fase 2 moeten monsters die voor analyse worden gebruikt, worden verkregen tijdens of na ziekteprogressie op de laatst ontvangen EGFR-gerichte TKI.

   1. Alle onderdelen: EGFR-mutatie activeren (Ex19Del of L858R)
   2. Deel 2A: Tumor moet bovendien een EGFR C797X-resistentiemutatie herbergen.

4. Eerder ontvangen:

   1. Deel 1A en 2A: Ten minste 1 eerdere derde generatie EGFR-gerichte TKI, zoals osimertinib

   2. Deel 1B: Patiënten moeten een progressieve ziekte hebben doorgemaakt terwijl ze osimertinib gebruikten, een eerdere dosis osimertinib 80 mg eenmaal daags konden verdragen, en doorgaan met osimertinib wordt geacht in het belang van de patiënt te zijn naar de mening van de onderzoeker.

      Patiënten die gestopt zijn met osimertinib kunnen in aanmerking komen, als er niet meer dan 6 weken verstrijken tussen het stoppen met eerder osimertinib en het hervatten van osimertinib tijdens de studie.

   3. Deel 1C: Ten minste 1 eerdere EGFR-gerichte TKI
5. Bereid om een ​​tumormonster voor de behandeling te verstrekken (een archiefmonster of een monster verkregen door een biopsie voor de behandeling. Voor fase 1 verdient het de voorkeur dat voor de behandeling een tumormonster wordt genomen van een voortschrijdende laesie en tijdens of na ziekteprogressie op de laatste op EGFR gerichte TKI die is ontvangen. Voor fase 2 moet een voorbehandelingstumormonster worden verkregen tijdens of na ziekteprogressie op de laatste op EGFR gerichte TKI-behandeling die is ontvangen. Patiënten zonder geschikt archiefmateriaal beschikbaar, waarbij biopsie niet als veilig en/of medisch haalbaar wordt beschouwd, kunnen worden besproken met de medische onderzoeksmonitor en per geval worden goedgekeurd voor inschrijving.
6. Deel 2A: minimaal 1 meetbare doellaesie per RECIST 1.1 zoals beoordeeld door de Onderzoeker
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1.
8. Stemt ermee in anticonceptie te gebruiken in overeenstemming met de lokale regelgeving

Uitsluitingscriteria:

1. Een ziekte hebben die geschikt is voor lokale therapie, toegediend met curatieve bedoelingen.
2. Een tumor hebben met een EGFR T790M-mutatie of andere bekende driververanderingen (inclusief maar niet beperkt tot EGFR exon 20-inserties of pathologische afwijkingen van KRAS, BRAF V600E, NTRK1/2/3, HER2, ALK, ROS1, MET of RET ).
3. Heb NSCLC met gemengde celhistologie of een tumor met bekende histologische transformatie (NSCLC naar SCLC, SCLC naar NSCLC, of ​​epitheel naar mesenchymale overgang).

4. De volgende antikankertherapie hebben gekregen:

   1. Elke derde generatie EGFR TKI (zoals osimertinib) binnen 7 dagen voorafgaand aan de geplande eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Opmerking: patiënten in deel 1B hebben geen wash-outperiode nodig voor osimertinib.
   2. Deel 2A: Eerdere therapie met EGFR TKI van de eerste of tweede generatie, zoals erlotinib, gefitinib, afatinib of dacomitinib.
   3. Deel 1C: Voorafgaande op platina gebaseerde chemotherapie voor gevorderde of gemetastaseerde ziekte.
   4. Elke immunotherapie of andere antilichaamtherapie (inclusief op EGFR gerichte antilichamen of bispecifieke antilichamen) binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
   5. Elke andere systemische behandeling tegen kanker binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van wat de kortste is, maar met een minimum van 7 dagen onder alle omstandigheden. BLU-701 kan binnen deze wash-out-periodes worden gestart als dit door de onderzoeker als veilig en in het belang van de patiënt wordt beschouwd, met voorafgaande goedkeuring van de sponsor.
5. Radiotherapie van een groot veld of inclusief een vitaal orgaan (inclusief radiotherapie van de gehele hersenen of stereotactische radiochirurgie van de hersenen) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Radiotherapie op een focale plaats van de ziekte die geen vitaal orgaan (zoals een ledemaat) omvatte binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
6. CZS-metastasen of compressie van het ruggenmerg hebben die gepaard gaan met progressieve neurologische symptomen of toenemende doses corticosteroïden vereisen om de CZS-ziekte onder controle te krijgen. Als een patiënt corticosteroïden nodig heeft voor de behandeling van CZS-ziekte, moet de dosis gedurende de 2 weken voorafgaand aan de behandeling stabiel zijn geweest. Asymptomatische CZS en leptomeningeale ziekte zijn toegestaan ​​en moeten, indien meetbaar, worden vastgelegd als doellaesies.

7. Een van de volgende laboratoriumafwijkingen hebben bij de laatste laboratoriumbeoordeling voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel (d.w.z. C1D1 of screening):

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) <1,0×109/l (voor patiënten in deel 1C: <1,5×109/l)
   2. Aantal bloedplaatjes <75×109/l (voor patiënten in deel 1C: <100×109/l)
   3. Hemoglobine ≤8,0 g/dl (transfusie van rode bloedcellen en erytropoëtine kunnen worden gebruikt om ten minste 8,0 g/dl te bereiken, maar moeten ten minste 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel zijn toegediend).
   4. Aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT) >2,5× de bovengrens van normaal (ULN) als er geen levermetastasen aanwezig zijn; >5× ULN als levermetastasen aanwezig zijn.
   5. Totaal bilirubine >1,5× ULN; >3× ULN in aanwezigheid van de ziekte van Gilbert.
   6. Geschatte (Cockroft-Gault-formule, bijlage 1) of gemeten creatinineklaring <60 ml/min.
   7. Internationale genormaliseerde ratio (INR) >2,3 of protrombinetijd (PT) >6 seconden boven ULN of een patiëntspecifieke INR- of PT-afwijking die de behandelend onderzoeker klinisch relevant acht en/of het risico op bloeding bij die individuele patiënt verhoogt.
8. Een intracraniale bloeding en/of bloedingsdiathese hebben gekend.
9. Klinisch actieve aanhoudende interstitiële longziekte (ILD) van welke etiologie dan ook, inclusief door geneesmiddelen geïnduceerde ILD, en stralingspneumonitis binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Graad 1 asymptomatische ILD is niet exclusief.
10. Onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie hebben die groter zijn dan Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Graad 1 of die niet zijn opgelost tot de uitgangswaarde op het moment van aanvang van het onderzoek. Uitzonderingen zijn alopecia en vermoeidheid, en, na overleg met en goedkeuring door de Medische Monitor, andere toxiciteiten waarvan wordt aangenomen dat ze geen risico vormen voor de veiligheid van de patiënt.
11. Het gemiddelde QT-interval in rust is gecorrigeerd met de formule van Fridericia (QTcF) > 450 msec, een voorgeschiedenis van verlengd QT-syndroom of Torsades de pointes, of een familiale voorgeschiedenis van verlengd QT-syndroom.
12. Een klinisch significante, ongecontroleerde cardiovasculaire aandoening hebben, waaronder congestief hartfalen Graad III of IV volgens de classificatie van de New York Heart Association; myocardinfarct of instabiele angina pectoris in de afgelopen 6 maanden, ongecontroleerde hypertensie of klinisch significante, ongecontroleerde aritmieën, waaronder bradyaritmie die QT-verlenging kan veroorzaken (bijv. Type II tweedegraads hartblok of derdegraads hartblok).
13. Een voorgeschiedenis hebben van een andere primaire maligniteit (anders dan in situ volledig gereseceerde carcinomen) die binnen 2 jaar voorafgaand aan de start van de studiebehandeling is gediagnosticeerd of waarvoor therapie nodig was. Echter, na overleg met de sponsor kunnen patiënten met een andere gelijktijdige maligniteit (geen longkanker) die klinisch stabiel is en geen tumorgerichte behandeling vereist, in aanmerking komen voor deelname. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, volledig gereseceerd basaalcelcarcinoom en plaveiselcelcarcinoom van de huid; curatief behandelde prostaatkanker, borstkanker; en vroege maagkanker genezen door endoscopische mucosale resectie of endoscopische submucosale dissectie.
14. Een actieve, ongecontroleerde infectie hebben (viraal, bacterieel of schimmel), waaronder tuberculose, hepatitis B, hepatitis C, AIDS-gerelateerde ziekte of COVID19-infectie. Gecontroleerde infecties, waaronder HIV en "genezen" hepatitis C (geen actieve koorts, geen bewijs van systemisch inflammatoir responssyndroom) die stabiel zijn bij antivirale behandeling, sluiten niet uit.
15. Voor delen 1A, 1B en 1C: ondersteuning voor neutrofielen of bloedplaatjesgroeifactor hebben gekregen binnen 14 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
16. Behandeling vereisen met een verboden medicijn of kruidenremedie die ten minste 2 weken voor aanvang van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel niet kan worden stopgezet. BLU-701 kan binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden na deze therapieën worden gestart, indien de onderzoeker dit veilig acht en in het belang van de patiënt is, met voorafgaande goedkeuring van de sponsor.
17. Onderga een grote chirurgische ingreep binnen 14 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (procedures zoals het plaatsen van een centrale veneuze katheter, tumornaaldbiopsie en plaatsing van de voedingssonde worden niet beschouwd als grote chirurgische ingrepen).