(HARMONY) BLU-701:n tutkimus EGFR-mutantissa NSCLC:ssä

Sisällyttämiskriteerit:

1. ≥18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä.
2. Patologisesti vahvistettu metastaattinen NSCLC.

3. Tuumorimutaatioprofiili määritetään paikallisesti seuraavan sukupolven sekvensoinnilla (NGS), käyttämällä kasvainkudosta (edenevä vaurio) ja/tai ctDNA:ta plasmassa. Vaiheessa 1 on edullista, että analyysiin käytetyt näytteet otetaan sairauden etenemisen aikana tai sen jälkeen viimeisen vastaanotetun EGFR-kohdennetun TKI:n avulla. Vaiheessa 2 analyysiin käytetyt näytteet on otettava sairauden etenemisen aikana tai sen jälkeen viimeksi vastaanotetusta EGFR-kohdennettusta TKI:stä.

   1. Kaikki osat: aktivoi EGFR-mutaation (Ex19Del tai L858R)
   2. Osa 2A: Kasvaimessa on lisäksi oltava EGFR C797X -resistenssimutaatio.

4. Aiemmin vastaanotettu:

   1. Osat 1A ja 2A: Vähintään yksi aikaisempi kolmannen sukupolven EGFR-kohdennettu TKI, kuten osimertinibi

   2. Osa 1B: Potilailla on täytynyt olla etenevä sairaus osimertinibihoidon aikana, he ovat voineet sietää aikaisemman osimertinibin 80 mg:n QD-annosta, ja osimertinibihoidon jatkamisen katsotaan tutkijan mielestä olevan potilaan edun mukaista.

      Potilaat, jotka ovat lopettaneet osimertinibihoidon, voivat olla kelvollisia, jos aikaisemman osimertinibihoidon lopettamisen ja osimertinibihoidon jatkamisen välillä ei kulu yli 6 viikkoa.

   3. Osa 1C: Vähintään yksi aikaisempi EGFR-kohdennettu TKI
5. Valmis toimittamaan esikäsittelyä kasvainnäytteen (joko arkistonäyte tai esikäsittelybiopsialla saatu näyte. Vaiheessa 1 on edullista, että esikäsittelyä kasvainnäyte otetaan etenevästä vauriosta ja taudin etenemisen aikana tai sen jälkeen viimeksi vastaanotetulla EGFR-kohdennettulla TKI:llä. Vaiheessa 2 esikäsittelyä kasvainnäyte on otettava sairauden etenemisen aikana tai sen jälkeen viimeisen saadun EGFR-kohdennettu TKI-hoidon aikana. Potilaista, joilla ei ole saatavilla sopivaa arkistokudosta, jos biopsiaa ei pidetä turvallisena ja/tai lääketieteellisesti mahdollisena, voidaan keskustella tutkimuksen lääkärin kanssa ja hyväksyä rekisteröitäväksi tapauskohtaisesti.
6. Osa 2A: vähintään yksi mitattavissa oleva kohdeleesio RECIST 1.1:tä kohden tutkijan arvioimana
7. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1.
8. Suostuu käyttämään paikallisten määräysten mukaista ehkäisyä

Poissulkemiskriteerit:

1. Sinulla on sairaus, joka sopii paikalliseen hoitoon, jota annetaan parantavassa tarkoituksessa.
2. sinulla on kasvain, jossa on EGFR T790M -mutaatio tai muita tunnettuja ajureiden muutoksia (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, EGFR-eksonin 20 insertiot tai KRAS:n, BRAF V600E:n, NTRK1/2/3:n, HER2:n, ALK:n, ROS1:n, MET:n tai RET:n patologiset poikkeavuudet ).
3. Sinulla on NSCLC, jossa on sekasolujen histologia, tai kasvain, jonka histologinen transformaatio tunnetaan (NSCLC:stä SCLC:hen, SCLC:stä NSCLC:hen tai epiteelistä mesenkymaaliseksi siirtymä).

4. Olet saanut seuraavan syöpähoidon:

   1. Mikä tahansa kolmannen sukupolven EGFR TKI (kuten osimertinibi) 7 päivän sisällä ennen suunniteltua ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Huomautus: Osassa 1B mainitut potilaat eivät vaadi osimertinibille pesujaksoa.
   2. Osa 2A: Aiempi hoito ensimmäisen tai toisen sukupolven EGFR TKI:llä, kuten erlotinibillä, gefitinibillä, afatinibillä tai dakomitinibillä.
   3. Osa 1C: Aiempi platinapohjainen kemoterapia edenneen tai metastaattisen taudin hoitoon.
   4. Mikä tahansa immunoterapia tai muu vasta-ainehoito (mukaan lukien EGFR-kohdistetut vasta-aineet tai bispesifiset vasta-aineet) 21 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
   5. Mikä tahansa muu systeeminen syöpähoito 14 päivän tai 5 puoliintumisajan sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta sen mukaan, kumpi on lyhin, mutta vähintään 7 päivää kaikissa olosuhteissa. BLU-701 voidaan aloittaa näiden huuhtoutumisjaksojen aikana, jos tutkija pitää sitä turvallisena ja potilaan edun mukaisena, sponsorin ennakkohyväksynnällä.
5. Sädehoito laajalle alueelle tai elintärkeälle elimelle (mukaan lukien kokoaivojen sädehoito tai stereotaktinen radiokirurgia aivoihin) 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta. Sädehoito sairauden fokuskohtaan, joka ei sisältänyt elintärkeää elintä (kuten raajaa) 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
6. Sinulla on keskushermoston etäpesäkkeitä tai selkäytimen kompressio, joka liittyy eteneviin neurologisiin oireisiin tai vaatii kasvavia kortikosteroidiannoksia keskushermoston sairauden hallitsemiseksi. Jos potilas tarvitsee kortikosteroideja keskushermoston sairauden hoitoon, annoksen on oltava vakaa 2 hoitoa edeltävän viikon ajan. Oireeton keskushermostosairaus ja leptomeningeaalinen sairaus on sallittu, ja jos ne ovat mitattavissa, ne tulee tallentaa kohdevaurioiksi.

7. Sinulla on jokin seuraavista laboratoriopoikkeavuuksista viimeisessä laboratorioarvioinnissa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista (eli C1D1 tai seulonta):

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) <1,0 × 109/l (potilaat osassa 1C: <1,5 × 109/l)
   2. Verihiutalemäärä <75×109/l (potilaat osassa 1C: <100×109/l)
   3. Hemoglobiini ≤8,0 g/dl (punasolusiirtoa ja erytropoietiinia voidaan käyttää vähintään 8,0 g/dl:n saavuttamiseksi, mutta ne on täytynyt antaa vähintään 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta).
   4. aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) > 2,5 kertaa normaalin yläraja (ULN), jos maksametastaaseja ei ole; >5 × ULN, jos maksametastaaseja esiintyy.
   5. Kokonaisbilirubiini > 1,5 x ULN; >3 × ULN Gilbertin taudin läsnä ollessa.
   6. Arvioitu (Cockroft-Gault-kaava, liite 1) tai mitattu kreatiniinipuhdistuma <60 ml/min.
   7. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) >2,3 tai protrombiiniaika (PT) >6 sekuntia ULN:n yläpuolella tai potilaskohtainen INR- tai PT-poikkeama, jonka hoitava tutkija pitää kliinisesti merkityksellisenä ja/tai lisää verenvuodon riskiä kyseisellä yksittäisellä potilaalla.
8. Sinulla on tiedossa intrakraniaalinen verenvuoto ja/tai verenvuotodiateesi.
9. Sinulla on kliinisesti aktiivinen meneillään oleva interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD) mistä tahansa syystä, mukaan lukien lääkkeiden aiheuttama ILD, ja säteilykeuhkotulehdus 28 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista. Asteen 1 oireeton ILD ei ole poissulkeva.
10. Jos sinulla on aiemman hoidon aiheuttamia ratkaisemattomia toksisuuksia, jotka ovat suurempia kuin haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit (CTCAE) Grade 1 tai jotka eivät ole hävinneet lähtötasolle tutkimuksen aloitushetkellä. Poikkeuksia ovat hiustenlähtö ja väsymys sekä muut myrkyllisyydet, joiden ei uskota aiheuttavan riskiä potilasturvallisuudelle, Medical Monitorin kanssa keskusteltuaan ja sen suostumuksella.
11. Keskimääräinen lepo-QT-aika on korjattu Friderician kaavalla (QTcF) >450 ms, sinulla on aiemmin ollut pitkittynyt QT-oireyhtymä tai Torsades de pointes tai suvussa pidentynyt QT-oireyhtymä.
12. sinulla on kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, aste III tai IV New York Heart Associationin luokituksen mukaan; sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris edellisen 6 kuukauden aikana, hallitsematon verenpainetauti tai kliinisesti merkittävät, hallitsemattomat rytmihäiriöt, mukaan lukien bradyarytmia, joka voi aiheuttaa QT-ajan pidentymistä (esim. tyypin II toisen asteen sydänkatkos tai kolmannen asteen sydänkatkos).
13. Sinulla on ollut jokin muu primaarinen pahanlaatuinen kasvain (muu kuin täysin resektoitu karsinooma in situ), joka on diagnosoitu tai vaatinut hoitoa 2 vuoden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Sponsorin kanssa keskusteltuaan voivat kuitenkin osallistua potilaat, joilla on toinen samanaikainen maligniteetti (ei keuhkosyöpä), joka on kliinisesti stabiili ja joka ei vaadi kasvaimeen kohdistettua hoitoa. Esimerkkejä ovat, niihin kuitenkaan rajoittumatta, täysin resektoitu tyvisolusyöpä ja ihon okasolusyöpä; parantavasti hoidettu eturauhassyöpä, rintasyöpä; ja varhainen mahasyöpä, joka on parannettu endoskooppisella limakalvoresektiolla tai endoskooppisella submukosaalisen dissektiolla.
14. Sinulla on aktiivinen, hallitsematon infektio (virus-, bakteeri- tai sieni), mukaan lukien tuberkuloosi, hepatiitti B, hepatiitti C, AIDSiin liittyvä sairaus tai COVID19-infektio. Hallitut infektiot, mukaan lukien HIV ja "parantunut" hepatiitti C (ei aktiivista kuumetta, ei näyttöä systeemisestä tulehdusvasteoireyhtymästä), jotka ovat vakaita antiviraalisella hoidolla, eivät ole poissulkevia.
15. Osat 1A, 1B ja 1C: ovat saaneet neutrofiilien tai verihiutaleiden kasvutekijätukea 14 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
16. Vaadi hoitoa kielletyllä lääkkeellä tai rohdosvalmisteella, jota ei voida keskeyttää vähintään 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen annon aloittamista. BLU-701 voidaan aloittaa 14 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa näistä hoidoista, jos tutkija katsoo sen olevan turvallinen ja potilaan edun mukaista, sponsorin ennakkohyväksynnällä.
17. Suorita suuri kirurginen toimenpide 14 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta (toimenpiteitä, kuten keskuslaskimokatetrin asettaminen, kasvaimen neulan biopsia ja syöttöletkun sijoittaminen, ei pidetä merkittävinä kirurgisina toimenpiteinä).