(HARMONY) Estudo de BLU-701 em NSCLC mutante de EGFR

Critério de inclusão:

1. ≥18 anos de idade no momento da assinatura do consentimento informado.
2. NSCLC metastático confirmado patologicamente.

3. Perfil de mutação tumoral determinado localmente via sequenciamento de próxima geração (NGS), usando tecido tumoral (preferencialmente de uma lesão progressiva) e/ou ctDNA no plasma. Para a Fase 1, é preferível que as amostras usadas para análise sejam obtidas durante ou após a progressão da doença no último TKI direcionado ao EGFR recebido. Para a Fase 2, as amostras usadas para análise devem ser obtidas durante ou após a progressão da doença no último TKI direcionado ao EGFR recebido.

   1. Todas as partes: ativação da mutação EGFR (Ex19Del ou L858R)
   2. Parte 2A: O tumor também deve abrigar uma mutação de resistência EGFR C797X.

4. Recebido anteriormente:

   1. Parte 1A e 2A: Pelo menos 1 TKI anterior direcionado ao EGFR de terceira geração, como osimertinibe

   2. Parte 1B: Os pacientes devem ter apresentado doença progressiva durante o uso de osimertinibe, foram capazes de tolerar a dose anterior de osimertinibe de 80 mg QD, e continuar com osimertinibe é considerado do melhor interesse do paciente na opinião do investigador.

      Os pacientes que descontinuaram o osimertinibe podem ser elegíveis, se não decorrerem mais de 6 semanas entre a descontinuação do osimertinibe anterior e a retomada do osimertinibe no estudo.

   3. Parte 1C: Pelo menos 1 TKI anterior direcionado ao EGFR
5. Disposto a fornecer amostra de tumor pré-tratamento (uma amostra de arquivo ou uma amostra obtida por biópsia pré-tratamento. Para a Fase 1, é preferível que a amostra do tumor pré-tratamento seja obtida de uma lesão em progressão e durante ou após a progressão da doença no último TKI direcionado ao EGFR recebido. Para a Fase 2, a amostra do tumor pré-tratamento deve ser obtida durante ou após a progressão da doença no último tratamento com TKI direcionado ao EGFR recebido. Pacientes sem tecido de arquivo apropriado disponível, onde a biópsia não é considerada segura e/ou clinicamente viável, podem ser discutidos com o monitor médico do estudo e aprovados para inclusão caso a caso.
6. Parte 2A: pelo menos 1 lesão-alvo mensurável por RECIST 1.1 conforme avaliado pelo Investigador
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
8. Concorda em usar métodos contraceptivos de acordo com os regulamentos locais

Critério de exclusão:

1. Tem doença adequada para terapia local administrada com intenção curativa.
2. Tem tumor que abriga a mutação EGFR T790M ou quaisquer alterações condutoras adicionais conhecidas (incluindo, entre outras, inserções do exon 20 do EGFR ou anormalidades patológicas de KRAS, BRAF V600E, NTRK1/2/3, HER2, ALK, ROS1, MET ou RET ).
3. Tem NSCLC com histologia celular mista ou um tumor com transformação histológica conhecida (NSCLC para SCLC, SCLC para NSCLC ou transição epitelial para mesenquimal).

4. Recebeu a seguinte terapia anticancerígena:

   1. Qualquer EGFR TKI de terceira geração (como osimertinibe) dentro de 7 dias antes da primeira dose planejada do medicamento do estudo. Observação: os pacientes na Parte 1B não precisam de um período de wash-out para osimertinibe.
   2. Parte 2A: Terapia anterior com EGFR TKI de primeira ou segunda geração, como erlotinibe, gefitinibe, afatinibe ou dacomitinibe.
   3. Parte 1C: Quimioterapia prévia à base de platina para doença avançada ou metastática.
   4. Qualquer imunoterapia ou outra terapia com anticorpos (incluindo anticorpos direcionados ao EGFR ou anticorpos biespecíficos) dentro de 21 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
   5. Qualquer outra terapia anticancerígena sistêmica dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas antes da primeira dose do medicamento do estudo, o que for mais curto, mas com um mínimo de 7 dias em todas as circunstâncias. O BLU-701 pode ser iniciado dentro desses períodos de washout se considerado pelo investigador como seguro e dentro do melhor interesse do paciente, com aprovação prévia do patrocinador.
5. Radioterapia para um grande campo ou incluindo um órgão vital (incluindo radioterapia cerebral total ou radiocirurgia estereotáxica para o cérebro) dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Radioterapia para um local focal da doença que não incluiu um órgão vital (como um membro) dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
6. Têm metástases no SNC ou compressão da medula espinhal associadas a sintomas neurológicos progressivos ou requerem doses crescentes de corticosteroides para controlar a doença do SNC. Se um paciente necessitar de corticosteroides para tratamento de doença do SNC, a dose deve ter sido estável nas 2 semanas anteriores ao tratamento. Doença assintomática do SNC e leptomeníngea é permitida e, quando mensurável, deve ser capturada como lesões-alvo.

7. Tiver qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais na última avaliação laboratorial antes do início do medicamento do estudo (ou seja, C1D1 ou Triagem):

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <1,0 × 109/L (para pacientes na Parte 1C: <1,5 × 109/L)
   2. Contagem de plaquetas <75×109/L (para pacientes na Parte 1C: <100×109/L)
   3. Hemoglobina ≤8,0 g/dL (transfusão de hemácias e eritropoetina podem ser usadas para atingir pelo menos 8,0 g/dL, mas devem ter sido administradas pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo).
   4. Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) >2,5× o limite superior do normal (LSN) se não houver metástases hepáticas; >5× LSN se metástases hepáticas estiverem presentes.
   5. Bilirrubina total >1,5× LSN; >3× LSN na presença de doença de Gilbert.
   6. Depuração de creatinina estimada (fórmula de Cockroft-Gault, Apêndice 1) ou medida <60 mL/min.
   7. Razão normalizada internacional (INR) > 2,3 ou tempo de protrombina (PT) > 6 segundos acima do LSN ou uma anormalidade INR ou PT específica do paciente que o investigador do tratamento considere clinicamente relevante e/ou aumente o risco de hemorragia naquele paciente individual.
8. Têm hemorragia intracraniana conhecida e/ou diáteses hemorrágicas.
9. Tiver doença pulmonar intersticial (DPI) clinicamente ativa de qualquer etiologia, incluindo DPI induzida por drogas e pneumonite por radiação dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo. A DPI assintomática de grau 1 não é excludente.
10. Tiver quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior maior que o Grau 1 dos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) ou que não foram resolvidos para a linha de base no momento do início do estudo. As exceções incluem alopecia e fadiga e, mediante discussão e aprovação do Monitor Médico, outras toxicidades que não representam risco à segurança do paciente.
11. Ter intervalo QT médio de repouso corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) >450 ms, história de síndrome QT prolongada ou Torsades de pointes ou história familiar de síndrome QT prolongada.
12. Ter doença cardiovascular clinicamente significativa, não controlada, incluindo insuficiência cardíaca congestiva Grau III ou IV de acordo com a classificação da New York Heart Association; infarto do miocárdio ou angina instável nos últimos 6 meses, hipertensão não controlada ou arritmias não controladas clinicamente significativas, incluindo bradiarritmia que pode causar prolongamento do intervalo QT (por exemplo, bloqueio cardíaco de segundo grau Tipo II ou bloqueio cardíaco de terceiro grau).
13. Ter histórico de outra malignidade primária (além de carcinomas in situ completamente ressecados) que foi diagnosticado ou necessitou de terapia dentro de 2 anos antes do início do tratamento do estudo. No entanto, após discussão com o Patrocinador, os pacientes que têm outra malignidade concomitante (não câncer de pulmão) que é clinicamente estável e não requer tratamento direcionado ao tumor podem ser elegíveis para participar. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, carcinoma de células basais completamente ressecado e carcinoma de células escamosas da pele; câncer de próstata tratado curativamente, câncer de mama; e câncer gástrico precoce curado por ressecção endoscópica da mucosa ou dissecção endoscópica da submucosa.
14. Ter infecção ativa e descontrolada (viral, bacteriana ou fúngica), incluindo tuberculose, hepatite B, hepatite C, doença relacionada à AIDS ou infecção por COVID19. Infecções controladas, incluindo HIV e hepatite C "curada" (sem febre ativa, sem evidência de síndrome de resposta inflamatória sistêmica) estáveis ​​com tratamento antiviral não são excludentes.
15. Para as Partes 1A, 1B e 1C: receberam suporte de fator de crescimento de neutrófilos ou plaquetas dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento do estudo.
16. Requer tratamento com um medicamento proibido ou remédio fitoterápico que não pode ser descontinuado pelo menos 2 semanas antes do início da administração do medicamento em estudo. O BLU-701 pode ser iniciado dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas dessas terapias, se considerado seguro pelo investigador e dentro do melhor interesse do paciente, com aprovação prévia do patrocinador.
17. Ter um procedimento cirúrgico de grande porte dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento do estudo (procedimentos como colocação de cateter venoso central, biópsia de tumor com agulha e colocação de tubo de alimentação não são considerados procedimentos cirúrgicos de grande porte).