(HARMONY) Studie BLU-701 u EGFR-mutovaného NSCLC

Kritéria pro zařazení:

1. ≥18 let v době podpisu informovaného souhlasu.
2. Patologicky potvrzený metastatický NSCLC.

3. Profil nádorových mutací stanovený lokálně pomocí sekvenování nové generace (NGS), s použitím nádorové tkáně (nejlépe z progredující léze) a/nebo ctDNA v plazmě. Pro fázi 1 je výhodné, aby vzorky použité pro analýzu byly získány během nebo po progresi onemocnění na posledním obdrženém EGFR-cíleném TKI. Pro fázi 2 musí být vzorky použité k analýze získány během nebo po progresi onemocnění na posledním obdrženém EGFR cíleném TKI.

   1. Všechny části: aktivace mutace EGFR (Ex19Del nebo L858R)
   2. Část 2A: Nádor musí navíc obsahovat mutaci rezistence EGFR C797X.

4. Dříve přijaté:

   1. Část 1A a 2A: Alespoň 1 předchozí EGFR cílená TKI třetí generace, jako je osimertinib

   2. Část 1B: Pacienti museli mít progresivní onemocnění během léčby osimertinibem, byli schopni tolerovat předchozí dávku osimertinibu 80 mg QD a pokračování v léčbě osimertinibem je podle názoru zkoušejícího považováno za v nejlepším zájmu pacienta.

      Pacienti, kteří přerušili léčbu osimertinibem, mohou být způsobilí, pokud mezi ukončením předchozího podávání osimertinibu a obnovením léčby osimertinibem ve studii neuplyne více než 6 týdnů.

   3. Část 1C: Alespoň 1 předchozí TKI cílená na EGFR
5. Ochota poskytnout vzorek nádoru před léčbou (buď archivní vzorek nebo vzorek získaný biopsií před léčbou. Pro fázi 1 je výhodné, aby byl vzorek nádoru před léčbou získán z progredující léze a během nebo po progresi onemocnění na posledním obdrženém EGFR-cíleném TKI. Pro fázi 2 musí být vzorek nádoru před léčbou získán během nebo po progresi onemocnění při poslední léčbě TKI cílené na EGFR. Pacienti, kteří nemají k dispozici vhodnou archivní tkáň, kde biopsie není považována za bezpečnou a/nebo lékařsky proveditelnou, mohou být projednáni s lékařským monitorem studie a případ od případu mohou být schváleni k zařazení.
6. Část 2A: alespoň 1 měřitelná cílová léze na RECIST 1.1 podle hodnocení zkoušejícího
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
8. Souhlasí s používáním antikoncepce v souladu s místními předpisy

Kritéria vyloučení:

1. Mít onemocnění, které je vhodné pro lokální terapii podávanou s léčebným záměrem.
2. Máte nádor, který obsahuje mutaci EGFR T790M nebo jakékoli další známé změny ovladače (včetně, ale bez omezení na inzerce EGFR exonu 20 nebo patologických abnormalit KRAS, BRAF V600E, NTRK1/2/3, HER2, ALK, ROS1, MET nebo RET ).
3. Mít NSCLC se smíšenou buněčnou histologií nebo nádor se známou histologickou transformací (NSCLC na SCLC, SCLC na NSCLC nebo přechod z epitelu na mezenchym).

4. Dostali jste následující protinádorovou léčbu:

   1. Jakýkoli EGFR TKI třetí generace (jako je osimertinib) během 7 dnů před plánovanou první dávkou studovaného léku. Poznámka: pacienti v části 1B nevyžadují vymývací období pro osimertinib.
   2. Část 2A: Předchozí léčba EGFR TKI první nebo druhé generace, jako je erlotinib, gefitinib, afatinib nebo dacomitinib.
   3. Část 1C: Předchozí chemoterapie na bázi platiny pro pokročilé nebo metastatické onemocnění.
   4. Jakákoli imunoterapie nebo jiná protilátková terapie (včetně EGFR-cílených protilátek nebo bispecifických protilátek) během 21 dnů před první dávkou studovaného léku.
   5. Jakákoli jiná systémová protinádorová terapie během 14 dnů nebo 5 poločasů před první dávkou studovaného léku, podle toho, která z nich je nejkratší, ale za všech okolností minimálně 7 dnů. BLU-701 lze zahájit během těchto vymývacích období, pokud to zkoušející považuje za bezpečné a v nejlepším zájmu pacienta, s předchozím souhlasem sponzora.
5. Radioterapie na velké pole nebo včetně životně důležitého orgánu (včetně radioterapie celého mozku nebo stereotaktické radiochirurgie mozku) během 14 dnů před první dávkou studovaného léku. Radioterapie do ohniska onemocnění, které nezahrnovalo životně důležitý orgán (jako je končetina) během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
6. Mít metastázy do CNS nebo kompresi míchy, která je spojena s progresivními neurologickými příznaky nebo vyžaduje zvyšující se dávky kortikosteroidů ke kontrole onemocnění CNS. Pokud pacient potřebuje k léčbě onemocnění CNS kortikosteroidy, dávka musí být stabilní po dobu 2 týdnů před léčbou. Asymptomatické onemocnění CNS a leptomeningeální onemocnění je povoleno a je-li měřitelné, mělo by být zachyceno jako cílové léze.

7. Mít některou z následujících laboratorních abnormalit při posledním laboratorním hodnocení před zahájením léčby studovaným lékem (tj. C1D1 nebo screening):

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) <1,0×109/l (pro pacienty v části 1C: <1,5×109/l)
   2. Počet krevních destiček <75×109/l (pro pacienty v části 1C: <100×109/l)
   3. Hemoglobin ≤ 8,0 g/dl (k dosažení alespoň 8,0 g/dl lze použít transfuzi červených krvinek a erytropoetin, ale musí být podány alespoň 2 týdny před první dávkou studovaného léku).
   4. Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) >2,5× horní hranice normy (ULN), pokud nejsou přítomny žádné jaterní metastázy; >5× ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy.
   5. Celkový bilirubin >1,5× ULN; >3× ULN v přítomnosti Gilbertovy choroby.
   6. Odhadovaná (Cockroft-Gaultův vzorec, Příloha 1) nebo naměřená clearance kreatininu <60 ml/min.
   7. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) >2,3 nebo protrombinový čas (PT) >6 sekund nad ULN nebo abnormalita INR nebo PT specifická pro pacienta, kterou ošetřující zkoušející považuje za klinicky relevantní a/nebo zvyšuje riziko krvácení u daného jednotlivého pacienta.
8. Mají známé intrakraniální krvácení a/nebo krvácivou diatézu.
9. Mít klinicky aktivní probíhající intersticiální plicní onemocnění (ILD) jakékoli etiologie, včetně ILD vyvolaného léky a radiační pneumonitidy během 28 dnů před zahájením studijní léčby. Asymptomatická ILD 1. stupně není vylučující.
10. Mají jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí terapie vyšší než Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade 1 nebo které se nevyřešily na výchozí hodnotu v době zahájení studie. Výjimky zahrnují alopecie a únavu a po projednání a schválení lékařským monitorem další toxicity, o kterých se nepředpokládá, že by představovaly riziko pro bezpečnost pacienta.
11. Mějte průměrný klidový QT interval korigovaný pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) >450 ms, anamnézu syndromu prodlouženého QT intervalu nebo Torsades de pointes nebo familiární anamnézu syndromu prodlouženého QT.
12. Máte klinicky významné, nekontrolované kardiovaskulární onemocnění včetně městnavého srdečního selhání stupně III nebo IV podle klasifikace New York Heart Association; infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris během předchozích 6 měsíců, nekontrolovaná hypertenze nebo klinicky významné, nekontrolované arytmie, včetně bradyarytmie, která může způsobit prodloužení QT intervalu (např. srdeční blok II. stupně nebo srdeční blok třetího stupně).
13. Mít v anamnéze jinou primární malignitu (jinou než kompletně resekované karcinomy in situ), která byla diagnostikována nebo vyžadovala terapii během 2 let před zahájením studijní léčby. Po diskusi se sponzorem se však mohou zúčastnit pacienti, kteří mají jinou souběžnou malignitu (ne rakovinu plic), která je klinicky stabilní a nevyžaduje léčbu zaměřenou na nádor. Příklady zahrnují, aniž by byl výčet omezující, kompletně resekovaný bazocelulární karcinom a spinocelulární karcinom kůže; kurativním způsobem léčená rakovina prostaty, rakovina prsu; a časný karcinom žaludku vyléčený endoskopickou mukózní resekcí nebo endoskopickou submukózní disekcí.
14. Máte aktivní, nekontrolovanou infekci (virovou, bakteriální nebo plísňovou), včetně tuberkulózy, hepatitidy B, hepatitidy C, onemocnění souvisejícího s AIDS nebo infekce COVID19. Kontrolované infekce, včetně HIV a „vyléčené“ hepatitidy C (žádná aktivní horečka, žádný důkaz syndromu systémové zánětlivé odpovědi), které jsou stabilní při antivirové léčbě, nejsou vylučující.
15. Pro části 1A, 1B a 1C: dostávali podporu neutrofilů nebo růstových faktorů krevních destiček do 14 dnů od první dávky studovaného léku.
16. Vyžadovat léčbu zakázaným lékem nebo rostlinným přípravkem, které nelze přerušit alespoň 2 týdny před zahájením podávání studovaného léku. BLU-701 lze zahájit do 14 dnů nebo 5 poločasů těchto terapií, pokud to zkoušející považuje za bezpečné a v nejlepším zájmu pacienta, s předchozím souhlasem sponzora.
17. Proveďte velký chirurgický zákrok do 14 dnů od první dávky studovaného léku (postupy, jako je zavedení centrálního žilního katétru, biopsie nádorové jehly a umístění přívodní trubice, se nepovažují za velké chirurgické zákroky).