(HARMONY) Undersøgelse af BLU-701 i EGFR-mutant NSCLC

Inklusionskriterier:

1. ≥18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
2. Patologisk bekræftet metastatisk NSCLC.

3. Tumormutationsprofil bestemt lokalt via næste generations sekventering (NGS), ved anvendelse af tumorvæv (fortrinsvis fra en fremadskridende læsion) og/eller ctDNA i plasma. For fase 1 er det at foretrække, at prøver, der anvendes til analyse, opnås under eller efter sygdomsprogression på den sidst modtagne EGFR-målrettede TKI. For fase 2 skal prøver, der anvendes til analyse, indhentes under eller efter sygdomsprogression på den sidst modtagne EGFR-målrettede TKI.

   1. Alle dele: aktiverende EGFR-mutation (Ex19Del eller L858R)
   2. Del 2A: Tumor skal desuden rumme en EGFR C797X-resistensmutation.

4. Tidligere modtaget:

   1. Del 1A og 2A: Mindst 1 tidligere tredjegenerations EGFR-målrettet TKI, såsom osmertinib

   2. Del 1B: Patienter skal have oplevet fremadskridende sygdom, mens de fik osimertinib, var i stand til at tolerere tidligere osimertinib 80 mg QD dosis, og fortsættelse af osimertinib anses for at være i patientens bedste interesse efter investigator.

      Patienter, der har ophørt med osimertinib, kan være kvalificerede, hvis der ikke går mere end 6 uger mellem seponering af tidligere osimertinib og genoptagelse af osimertinib i undersøgelsen.

   3. Del 1C: Mindst 1 tidligere EGFR-målrettet TKI
5. Villig til at give forbehandling tumorprøve (enten en arkivprøve eller en prøve opnået ved forbehandlingsbiopsi. For fase 1 foretrækkes det, at forbehandlings-tumorprøven udtages fra en fremadskridende læsion og under eller efter sygdomsprogression på den sidst modtagne EGFR-målrettede TKI. For fase 2 skal tumorprøve for forbehandling tages under eller efter sygdomsprogression på den sidst modtagne EGFR-målrettede TKI-behandling. Patienter uden passende arkivvæv tilgængeligt, hvor biopsi ikke anses for sikker og/eller medicinsk mulig, kan diskuteres med undersøgelsens medicinske monitor og godkendes til tilmelding fra sag til sag.
6. Del 2A: mindst 1 målbar mållæsion pr. RECIST 1.1 som vurderet af investigator
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1.
8. Indvilliger i at bruge prævention i overensstemmelse med lokale regler

Ekskluderingskriterier:

1. Har en sygdom, der er egnet til lokal terapi administreret med helbredende hensigt.
2. Har en tumor, der rummer EGFR T790M-mutation eller andre kendte driverændringer (herunder, men ikke begrænset til, EGFR exon 20-indsættelser eller patologiske abnormiteter af KRAS, BRAF V600E, NTRK1/2/3, HER2, ALK, ROS1, MET eller RET ).
3. Har NSCLC med blandet cellehistologi eller en tumor med kendt histologisk transformation (NSCLC til SCLC, SCLC til NSCLC eller epitel- til mesenkymal overgang).

4. Har modtaget følgende kræftbehandling:

   1. Enhver tredjegenerations EGFR TKI (såsom osmertinib) inden for 7 dage før den planlagte første dosis af undersøgelseslægemidlet. Bemærk: patienter i del 1B kræver ikke en udvaskningsperiode for osmertinib.
   2. Del 2A: Tidligere behandling med første- eller andengenerations EGFR TKI, såsom erlotinib, gefitinib, afatinib eller dacomitinib.
   3. Del 1C: Tidligere platinbaseret kemoterapi til fremskreden eller metastatisk sygdom.
   4. Enhver immunterapi eller anden antistofterapi (herunder EGFR-målrettede antistoffer eller bispecifikke antistoffer) inden for 21 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
   5. Enhver anden systemisk anticancerterapi inden for 14 dage eller 5 halveringstider før den første dosis af forsøgslægemidlet, alt efter hvad der er den korteste, men med minimum 7 dage under alle omstændigheder. BLU-701 kan startes inden for disse udvaskningsperioder, hvis investigator vurderer det som sikkert og i patientens bedste interesse, med forudgående sponsorgodkendelse.
5. Strålebehandling til et stort felt eller inklusive et vitalt organ (herunder strålebehandling af hele hjernen eller stereotaktisk strålekirurgi til hjernen) inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Strålebehandling til et fokalt sygdomssted, der ikke omfattede et vitalt organ (såsom et lem) inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
6. Har CNS-metastaser eller rygmarvskompression, der er forbundet med progressive neurologiske symptomer eller kræver stigende doser af kortikosteroider for at kontrollere CNS-sygdommen. Hvis en patient har behov for kortikosteroider til behandling af CNS-sygdom, skal dosis have været stabil i de 2 uger forud for behandlingen. Asymptomatisk CNS og leptomeningeal sygdom er tilladt og bør, når de kan måles, opfanges som mållæsioner.

7. Har nogen af ​​følgende laboratorieabnormiteter ved sidste laboratorievurdering før påbegyndelse af studielægemidlet (dvs. C1D1 eller screening):

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) <1,0×109/L (for patienter i del 1C: <1,5×109/L)
   2. Blodpladetal <75×109/L (for patienter i del 1C: <100×109/L)
   3. Hæmoglobin ≤8,0 g/dL (transfusion af røde blodlegemer og erythropoietin kan bruges til at nå mindst 8,0 g/dL, men skal være indgivet mindst 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet).
   4. Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) >2,5× den øvre normalgrænse (ULN), hvis der ikke er levermetastaser til stede; >5× ULN hvis levermetastaser er til stede.
   5. Total bilirubin >1,5× ULN; >3× ULN ved tilstedeværelse af Gilberts sygdom.
   6. Estimeret (Cockroft-Gault formel, bilag 1) eller målt kreatininclearance <60 ml/min.
   7. International normaliseret ratio (INR) >2,3 eller protrombintid (PT) >6 sekunder over ULN eller en patientspecifik INR- eller PT-abnormitet, som den behandlende investigator anser for klinisk relevant og/eller øger risikoen for blødning hos den enkelte patient.
8. Har kendt intrakraniel blødning og/eller blødningsdiateser.
9. Har klinisk aktiv igangværende interstitiel lungesygdom (ILD) af enhver ætiologi, herunder lægemiddelinduceret ILD og strålingspneumonitis inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Grad 1 asymptomatisk ILD er ikke ekskluderende.
10. Har uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling, der er større end Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 1, eller som ikke er løst til baseline på tidspunktet for undersøgelsens start. Undtagelser omfatter alopeci og træthed og, efter diskussion med og godkendelse af Medical Monitor, andre toksiciteter, der ikke menes at udgøre en risiko for patientsikkerheden.
11. Få et gennemsnitligt hvile-QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) >450 msek, en historie med forlænget QT-syndrom eller Torsades de pointes eller en familiær historie med forlænget QT-syndrom.
12. Har klinisk signifikant, ukontrolleret, kardiovaskulær sygdom, herunder kongestiv hjertesvigt Grad III eller IV i henhold til New York Heart Association-klassifikationen; myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for de foregående 6 måneder, ukontrolleret hypertension eller klinisk signifikante, ukontrollerede arytmier, herunder bradyarytmi, der kan forårsage QT-forlængelse (f.eks. Type II anden grads hjerteblok eller tredjegrads hjerteblokade).
13. Har tidligere haft en anden primær malignitet (andre end fuldstændigt resekerede carcinomer in situ), som er blevet diagnosticeret eller krævet behandling inden for 2 år før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Men efter drøftelse med sponsoren kan patienter, der har en anden samtidig malignitet (ikke lungekræft), som er klinisk stabil og ikke kræver tumorstyret behandling, være berettiget til at deltage. Eksempler indbefatter, men er ikke begrænset til, fuldstændigt resekeret basalcellecarcinom og pladecellecarcinom i huden; helbredende behandlet prostatacancer, brystkræft; og tidlig gastrisk cancer helbredt ved endoskopisk slimhinderesektion eller endoskopisk submucosal dissektion.
14. Har en aktiv, ukontrolleret infektion (viral, bakteriel eller svampe), herunder tuberkulose, hepatitis B, hepatitis C, AIDS-relateret sygdom eller COVID19-infektion. Kontrollerede infektioner, herunder HIV og "helbredt" hepatitis C (ingen aktiv feber, ingen tegn på systemisk inflammatorisk respons-syndrom), som er stabile på antiviral behandling, er ikke udelukkende.
15. For del 1A, 1B og 1C: har modtaget neutrofil- eller blodpladevækstfaktorstøtte inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
16. Kræv behandling med en forbudt medicin eller naturlægemiddel, der ikke kan seponeres mindst 2 uger før starten af ​​studiemedicins administration. BLU-701 kan påbegyndes inden for 14 dage eller 5 halveringstider af disse behandlinger, hvis investigator vurderer det som sikkert og i patientens bedste interesse, med forudgående sponsorgodkendelse.
17. Gennemfør en større kirurgisk procedure inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet (procedurer såsom placering af centralt venekateter, tumornålebiopsi og placering af ernæringsrør betragtes ikke som større kirurgiske indgreb).