(HARMONY) Etude du BLU-701 dans le NSCLC mutant EGFR

Critère d'intégration:

1. ≥18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
2. NSCLC métastatique confirmé pathologiquement.

3. Profil de mutation tumorale déterminé localement par séquençage de nouvelle génération (NGS), à l'aide de tissu tumoral (de préférence d'une lésion en progression) et/ou d'ADNct dans le plasma. Pour la phase 1, il est préférable que les échantillons utilisés pour l'analyse soient obtenus pendant ou après la progression de la maladie sur le dernier ITK ciblé sur l'EGFR reçu. Pour la phase 2, les échantillons utilisés pour l'analyse doivent être obtenus pendant ou après la progression de la maladie sur le dernier ITK ciblé sur l'EGFR reçu.

   1. Toutes les parties : activation de la mutation EGFR (Ex19Del ou L858R)
   2. Partie 2A : La tumeur doit en outre héberger une mutation de résistance à l'EGFR C797X.

4. Précédemment reçu :

   1. Parties 1A et 2A : Au moins 1 ITK ciblant l'EGFR de troisième génération, tel que l'osimertinib

   2. Partie 1B : Les patients doivent avoir présenté une maladie évolutive sous osimertinib, être capables de tolérer une dose antérieure d'osimertinib de 80 mg par jour, et la poursuite de l'osimertinib est considérée comme étant dans le meilleur intérêt du patient de l'avis de l'investigateur.

      Les patients qui ont arrêté l'osimertinib peuvent être éligibles s'il ne s'est pas écoulé plus de 6 semaines entre l'arrêt de l'osimertinib antérieur et la reprise de l'osimertinib pendant l'étude.

   3. Partie 1C : Au moins 1 TKI antérieur ciblé sur l'EGFR
5. Disposé à fournir un échantillon de tumeur avant traitement (soit un échantillon d'archives, soit un échantillon obtenu par biopsie avant traitement. Pour la phase 1, il est préférable que l'échantillon tumoral de prétraitement soit obtenu à partir d'une lésion en progression et pendant ou après la progression de la maladie sur le dernier TKI ciblé par l'EGFR reçu. Pour la phase 2, un échantillon de tumeur avant le traitement doit être obtenu pendant ou après la progression de la maladie lors du dernier traitement TKI ciblé par l'EGFR reçu. Les patients sans tissu d'archives approprié disponible, où la biopsie n'est pas considérée comme sûre et/ou médicalement faisable, peuvent être discutés avec le moniteur médical de l'étude et approuvés pour l'inscription au cas par cas.
6. Partie 2A : au moins 1 lésion cible mesurable selon RECIST 1.1, telle qu'évaluée par l'investigateur
7. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
8. Accepte d'utiliser une contraception conforme aux réglementations locales

Critère d'exclusion:

1. Avoir une maladie qui convient à une thérapie locale administrée avec une intention curative.
2. Avoir une tumeur qui héberge la mutation EGFR T790M ou toute autre altération connue du conducteur (y compris, mais sans s'y limiter, les insertions de l'exon 20 de l'EGFR ou les anomalies pathologiques de KRAS, BRAF V600E, NTRK1/2/3, HER2, ALK, ROS1, MET ou RET ).
3. Avoir un NSCLC avec une histologie cellulaire mixte ou une tumeur avec une transformation histologique connue (NSCLC à SCLC, SCLC à NSCLC ou transition épithéliale à mésenchymateuse).

4. Avoir reçu le traitement anticancéreux suivant :

   1. Tout TKI EGFR de troisième génération (tel que l'osimertinib) dans les 7 jours précédant la première dose prévue du médicament à l'étude. Remarque : les patients de la partie 1B n'ont pas besoin d'une période de sevrage pour l'osimertinib.
   2. Partie 2A : Traitement antérieur par ITK EGFR de première ou de deuxième génération, tel que l'erlotinib, le géfitinib, l'afatinib ou le dacomitinib.
   3. Partie 1C : Chimiothérapie à base de platine antérieure pour une maladie avancée ou métastatique.
   4. Toute immunothérapie ou autre thérapie par anticorps (y compris les anticorps ciblant l'EGFR ou les anticorps bispécifiques) dans les 21 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
   5. Toute autre thérapie anticancéreuse systémique dans les 14 jours ou 5 demi-vies avant la première dose du médicament à l'étude, selon la plus courte, mais avec un minimum de 7 jours en toutes circonstances. Le BLU-701 peut être démarré pendant ces périodes de sevrage si l'investigateur le considère comme sûr et dans le meilleur intérêt du patient, avec l'approbation préalable du sponsor.
5. Radiothérapie sur un grand champ ou incluant un organe vital (y compris la radiothérapie du cerveau entier ou la radiochirurgie stéréotaxique du cerveau) dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Radiothérapie sur un site focal de la maladie qui n'incluait pas d'organe vital (comme un membre) dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
6. Avoir des métastases du SNC ou une compression de la moelle épinière associée à des symptômes neurologiques progressifs ou nécessitant des doses croissantes de corticostéroïdes pour contrôler la maladie du SNC. Si un patient a besoin de corticostéroïdes pour la prise en charge d'une maladie du SNC, la dose doit avoir été stable pendant les 2 semaines précédant le traitement. Les maladies asymptomatiques du SNC et leptoméningées sont autorisées et, lorsqu'elles sont mesurables, doivent être capturées en tant que lésions cibles.

7. Avoir l'une des anomalies de laboratoire suivantes lors de la dernière évaluation de laboratoire avant le début du médicament à l'étude (c'est-à-dire, C1D1 ou dépistage):

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1,0 × 109/L (pour les patients de la partie 1C : < 1,5 × 109/L)
   2. Numération plaquettaire <75×109/L (pour les patients de la partie 1C : <100×109/L)
   3. Hémoglobine ≤ 8,0 g/dL (la transfusion de globules rouges et l'érythropoïétine peuvent être utilisées pour atteindre au moins 8,0 g/dL mais doivent avoir été administrées au moins 2 semaines avant la première dose du médicament à l'étude).
   4. Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) > 2,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de métastases hépatiques ; > 5 × LSN si des métastases hépatiques sont présentes.
   5. Bilirubine totale > 1,5 × LSN ; > 3 × LSN en présence de la maladie de Gilbert.
   6. Clairance de la créatinine estimée (formule de Cockroft-Gault, annexe 1) ou mesurée < 60 mL/min.
   7. Rapport international normalisé (INR) > 2,3 ou temps de prothrombine (PT) > 6 secondes au-dessus de la LSN ou une anomalie de l'INR ou du PT spécifique au patient que l'investigateur traitant considère comme cliniquement pertinente et/ou qui augmente le risque d'hémorragie chez ce patient.
8. Avoir une hémorragie intracrânienne connue et/ou des diathèses hémorragiques.
9. Avoir une maladie pulmonaire interstitielle continue cliniquement active de toute étiologie, y compris une PID d'origine médicamenteuse et une pneumonite radique dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude. La PID asymptomatique de grade 1 n'est pas exclusive.
10. Avoir des toxicités non résolues d'un traitement antérieur supérieures aux critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) de grade 1 ou qui n'ont pas été résolues au départ au moment du début de l'étude. Les exceptions comprennent l'alopécie et la fatigue et, après discussion et approbation par le moniteur médical, d'autres toxicités qui ne sont pas considérées comme présentant un risque pour la sécurité des patients.
11. Avoir un intervalle QT moyen au repos corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF)> 450 msec, des antécédents de syndrome QT prolongé ou de torsades de pointes, ou des antécédents familiaux de syndrome QT prolongé.
12. Avoir une maladie cardiovasculaire cliniquement significative et non contrôlée, y compris une insuffisance cardiaque congestive de grade III ou IV selon la classification de la New York Heart Association ; infarctus du myocarde ou angor instable au cours des 6 mois précédents, hypertension non contrôlée ou arythmies non contrôlées cliniquement significatives, y compris une bradyarythmie pouvant entraîner un allongement de l'intervalle QT (par exemple, bloc cardiaque du deuxième degré de type II ou bloc cardiaque du troisième degré).
13. Avoir des antécédents d'une autre tumeur maligne primaire (autre que des carcinomes in situ complètement réséqués) qui a été diagnostiquée ou a nécessité un traitement dans les 2 ans précédant le début du traitement de l'étude. Cependant, après discussion avec le commanditaire, les patients qui ont une autre tumeur maligne concomitante (pas un cancer du poumon) qui est cliniquement stable et ne nécessite pas de traitement dirigé contre la tumeur peuvent être éligibles pour participer. Des exemples comprennent, mais sans s'y limiter, un carcinome basocellulaire et un carcinome épidermoïde de la peau complètement réséqués; cancer de la prostate traité curativement, cancer du sein; et cancer gastrique précoce guéri par résection muqueuse endoscopique ou dissection sous-muqueuse endoscopique.
14. Avoir une infection active et non contrôlée (virale, bactérienne ou fongique), y compris la tuberculose, l'hépatite B, l'hépatite C, une maladie liée au sida ou une infection au COVID19. Les infections contrôlées, y compris le VIH et l'hépatite C "guérie" (pas de fièvre active, pas de signe de syndrome de réponse inflammatoire systémique) qui sont stables sous traitement antiviral ne sont pas exclusives.
15. Pour les parties 1A, 1B et 1C : ont reçu un soutien du facteur de croissance des neutrophiles ou des plaquettes dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
16. Nécessite un traitement avec un médicament interdit ou un remède à base de plantes qui ne peut pas être interrompu au moins 2 semaines avant le début de l'administration du médicament à l'étude. Le BLU-701 peut être démarré dans les 14 jours ou 5 demi-vies de ces thérapies si l'investigateur le considère comme sûr et dans le meilleur intérêt du patient, avec l'approbation préalable du sponsor.
17. Avoir une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude (les procédures telles que la mise en place d'un cathéter veineux central, la biopsie à l'aiguille tumorale et la mise en place d'une sonde d'alimentation ne sont pas considérées comme des interventions chirurgicales majeures).