(HARMONY) Studie av BLU-701 i EGFR-mutant NSCLC

Inklusjonskriterier:

1. ≥18 år på tidspunktet for signering av det informerte samtykket.
2. Patologisk bekreftet metastatisk NSCLC.

3. Tumormutasjonsprofil bestemt lokalt via neste generasjons sekvensering (NGS), ved bruk av tumorvev (fortrinnsvis fra en progredierende lesjon) og/eller ctDNA i plasma. For fase 1 er det å foretrekke at prøver som brukes til analyse tas under eller etter sykdomsprogresjon på den siste EGFR-målrettede TKI mottatt. For fase 2 må prøver som brukes til analyse innhentes under eller etter sykdomsprogresjon på siste EGFR-målrettede TKI mottatt.

   1. Alle deler: aktiverer EGFR-mutasjon (Ex19Del eller L858R)
   2. Del 2A: Tumor må i tillegg inneholde en EGFR C797X-resistensmutasjon.

4. Tidligere mottatt:

   1. Del 1A og 2A: Minst 1 tidligere tredjegenerasjons EGFR-målrettet TKI, slik som osmertinib

   2. Del 1B: Pasienter må ha opplevd progressiv sykdom mens de tok osimertinib, kunne tolerere tidligere osimertinib 80 mg QD-dose, og fortsettelse med osimertinib anses å være i pasientens beste interesse etter etterforskerens oppfatning.

      Pasienter som har seponert osimertinib kan være kvalifisert, hvis det ikke går mer enn 6 uker mellom seponering av tidligere osimertinib og gjenopptakelse av osimertinib i studien.

   3. Del 1C: Minst 1 tidligere EGFR-målrettet TKI
5. Villig til å gi forbehandlingssvulstprøve (enten en arkivprøve eller en prøve oppnådd ved forbehandlingsbiopsi. For fase 1 er det å foretrekke at forbehandlingssvulstprøven tas fra en progredierende lesjon og under eller etter sykdomsprogresjon på den siste EGFR-målrettede TKI som ble mottatt. For fase 2 må forbehandlingssvulstprøve tas under eller etter sykdomsprogresjon på den siste EGFR-målrettede TKI-behandlingen som ble mottatt. Pasienter uten egnet arkivvev tilgjengelig, der biopsi ikke anses som trygt og/eller medisinsk mulig, kan diskuteres med studiens medisinske monitor og godkjennes for registrering fra sak til sak.
6. Del 2A: minst 1 målbar mållesjon per RECIST 1.1 vurdert av etterforskeren
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1.
8. Godtar å bruke prevensjon i samsvar med lokale forskrifter

Ekskluderingskriterier:

1. Har sykdom som er egnet for lokal terapi administrert med kurativ hensikt.
2. Har en svulst som har EGFR T790M-mutasjon eller andre kjente driverendringer (inkludert, men ikke begrenset til, EGFR exon 20-innsettinger, eller patologiske abnormiteter av KRAS, BRAF V600E, NTRK1/2/3, HER2, ALK, ROS1, MET eller RET ).
3. Har NSCLC med blandet cellehistologi eller en svulst med kjent histologisk transformasjon (NSCLC til SCLC, SCLC til NSCLC, eller epitelial til mesenkymal overgang).

4. Har mottatt følgende kreftbehandling:

   1. Enhver tredjegenerasjons EGFR TKI (som osmertinib) innen 7 dager før den planlagte første dosen av studiemedikamentet. Merk: Pasienter i del 1B krever ikke en utvaskingsperiode for osmertinib.
   2. Del 2A: Tidligere behandling med første- eller andregenerasjons EGFR TKI, som erlotinib, gefitinib, afatinib eller dacomitinib.
   3. Del 1C: Tidligere platinabasert kjemoterapi for avansert eller metastatisk sykdom.
   4. All immunterapi eller annen antistoffbehandling (inkludert EGFR-målrettede antistoffer eller bispesifikke antistoffer) innen 21 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
   5. Enhver annen systemisk kreftbehandling innen 14 dager eller 5 halveringstider før den første dosen av studiemedikamentet, avhengig av hva som er kortest, men med minimum 7 dager under alle omstendigheter. BLU-701 kan startes innen disse utvaskingsperiodene hvis etterforskeren vurderer det som trygt og i pasientens beste interesse, med forhåndsgodkjenning fra sponsor.
5. Strålebehandling til et stort felt eller inkludert et vital organ (inkludert strålebehandling av hele hjernen eller stereotaktisk strålekirurgi til hjernen) innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Strålebehandling til et fokalt sykdomssted som ikke inkluderte et vital organ (som et lem) innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
6. Har CNS-metastaser eller ryggmargskompresjon som er assosiert med progressive nevrologiske symptomer eller krever økende doser kortikosteroider for å kontrollere CNS-sykdommen. Dersom en pasient trenger kortikosteroider for behandling av CNS-sykdom, må dosen ha vært stabil i 2 uker før behandling. Asymptomatisk CNS og leptomeningeal sykdom er tillatt og bør, når de er målbare, fanges opp som mållesjoner.

7. Har noen av følgende laboratorieavvik ved siste laboratorievurdering før oppstart av studiemedikamentet (dvs. C1D1 eller screening):

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) <1,0×109/L (for pasienter i del 1C: <1,5×109/L)
   2. Blodplateantall <75×109/L (for pasienter i del 1C: <100×109/L)
   3. Hemoglobin ≤8,0 g/dL (transfusjon av røde blodlegemer og erytropoietin kan brukes for å nå minst 8,0 g/dL, men må ha blitt administrert minst 2 uker før den første dosen av studiemedikamentet).
   4. Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) >2,5× øvre normalgrense (ULN) hvis ingen levermetastaser er tilstede; >5× ULN hvis levermetastaser er tilstede.
   5. Totalt bilirubin >1,5× ULN; >3× ULN i nærvær av Gilberts sykdom.
   6. Estimert (Cockroft-Gault formel, vedlegg 1) eller målt kreatininclearance <60 ml/min.
   7. Internasjonalt normalisert forhold (INR) >2,3 eller protrombintid (PT) >6 sekunder over ULN eller en pasientspesifikk INR- eller PT-avvik som behandlende etterforsker anser som klinisk relevant og/eller øker risikoen for blødning hos den enkelte pasient.
8. Har kjent intrakraniell blødning og/eller blødningsdiateser.
9. Ha klinisk aktiv pågående interstitiell lungesykdom (ILD) av enhver etiologi, inkludert medikamentindusert ILD og strålingspneumonitt innen 28 dager før oppstart av studiebehandling. Grad 1 asymptomatisk ILD er ikke ekskluderende.
10. Har uavklarte toksisiteter fra tidligere behandling som er høyere enn Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 1 eller som ikke har løst seg til baseline på tidspunktet for studiestart. Unntak inkluderer alopecia og fatigue, og, etter diskusjon med og godkjenning av Medical Monitor, andre toksisiteter som ikke antas å utgjøre en risiko for pasientsikkerheten.
11. Har bety hvile-QT-intervall korrigert ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) >450 msek, en historie med forlenget QT-syndrom eller Torsades de pointes, eller en familiær historie med forlenget QT-syndrom.
12. Har klinisk signifikant, ukontrollert, kardiovaskulær sykdom inkludert kongestiv hjertesvikt Grad III eller IV i henhold til New York Heart Association-klassifiseringen; hjerteinfarkt eller ustabil angina i løpet av de siste 6 månedene, ukontrollert hypertensjon eller klinisk signifikante, ukontrollerte arytmier, inkludert bradyarytmi som kan forårsake QT-forlengelse (f.eks. Type II andregrads hjerteblokk eller tredjegrads hjerteblokk).
13. Har en historie med en annen primær malignitet (annet enn fullstendig resekerte karsinomer in situ) som har blitt diagnostisert eller krevd behandling innen 2 år før oppstart av studiebehandling. Imidlertid, etter diskusjon med sponsoren, kan pasienter som har en annen samtidig malignitet (ikke lungekreft) som er klinisk stabil og ikke krever tumorrettet behandling være kvalifisert til å delta. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, fullstendig resekert basalcellekarsinom og plateepitelkarsinom i hud; kurativt behandlet prostatakreft, brystkreft; og tidlig magekreft kurert ved endoskopisk slimhinnereseksjon eller endoskopisk submukosal disseksjon.
14. Har aktiv, ukontrollert infeksjon (viral, bakteriell eller sopp), inkludert tuberkulose, hepatitt B, hepatitt C, AIDS-relatert sykdom eller COVID19-infeksjon. Kontrollerte infeksjoner, inkludert HIV og "kurert" hepatitt C (ingen aktiv feber, ingen tegn på systemisk inflammatorisk respons-syndrom) som er stabile på antiviral behandling er ikke ekskluderende.
15. For del 1A, 1B og 1C: har mottatt støtte for nøytrofil- eller blodplatevekstfaktor innen 14 dager etter den første dosen av studiemedikamentet.
16. Krev behandling med en forbudt medisin eller urtemiddel som ikke kan seponeres minst 2 uker før start av studielegemiddeladministrasjon. BLU-701 kan startes innen 14 dager eller 5 halveringstider av disse terapiene hvis etterforskeren anser det som trygt og i pasientens beste interesse, med forhåndsgodkjenning fra sponsor.
17. Gjennomfør en større kirurgisk prosedyre innen 14 dager etter den første dosen av studiemedikamentet (prosedyrer som plassering av sentralt venekateter, tumornålebiopsi og plassering av ernæringsrør regnes ikke som store kirurgiske prosedyrer).