(HARMONY) Studie av BLU-701 i EGFR-mutant NSCLC

Inklusionskriterier:

1. ≥18 år vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
2. Patologiskt bekräftad metastatisk NSCLC.

3. Tumörmutationsprofil bestäms lokalt via nästa generations sekvensering (NGS), med användning av tumörvävnad (helst från en fortskridande lesion) och/eller ctDNA i plasma. För Fas 1 är det att föredra att prover som används för analys erhålls under eller efter sjukdomsprogression på den senast mottagna EGFR-riktade TKI. För fas 2 måste prover som används för analys tas under eller efter sjukdomsprogression på den senast mottagna EGFR-riktade TKI.

   1. Alla delar: aktiverande EGFR-mutation (Ex19Del eller L858R)
   2. Del 2A: Tumören måste dessutom ha en EGFR C797X-resistensmutation.

4. Tidigare mottagen:

   1. Del 1A och 2A: Minst 1 tidigare tredje generationens EGFR-riktade TKI, såsom osmertinib

   2. Del 1B: Patienter måste ha upplevt progressiv sjukdom under behandlingen med osimertinib, kunnat tolerera tidigare osimertinib 80 mg dagligen och att fortsätta med osimertinib anses vara i patientens bästa enligt utredarens åsikt.

      Patienter som har avbrutit behandlingen med osimertinib kan vara berättigade om det inte går mer än 6 veckor mellan avbrytande av tidigare osimertinib och återupptagande av osimertinib i studien.

   3. Del 1C: Minst 1 tidigare EGFR-riktad TKI
5. Villig att tillhandahålla tumörprov för förbehandling (antingen ett arkivprov eller ett prov som erhållits genom förbehandlingsbiopsi. För Fas 1 är det att föredra att förbehandlingstumörprov tas från en fortskridande lesion och under eller efter sjukdomsprogression på den senast mottagna EGFR-riktade TKI:n. För fas 2 måste tumörprov för förbehandling tas under eller efter sjukdomsprogression på den senast mottagna EGFR-riktade TKI-behandlingen. Patienter utan lämplig arkivvävnad tillgänglig, där biopsi inte anses vara säker och/eller medicinskt genomförbar, kan diskuteras med studiens medicinska monitor och godkännas för registrering från fall till fall.
6. Del 2A: minst 1 mätbar målskada per RECIST 1.1 enligt bedömning av utredaren
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1.
8. Går med på att använda preventivmedel i enlighet med lokala bestämmelser

Exklusions kriterier:

1. Har sjukdom som är lämplig för lokal terapi administrerad med kurativ avsikt.
2. Har en tumör som har EGFR T790M-mutation eller andra kända drivrutiner (inklusive men inte begränsat till, EGFR exon 20-insättningar eller patologiska abnormiteter av KRAS, BRAF V600E, NTRK1/2/3, HER2, ALK, ROS1, MET eller RET ).
3. Har NSCLC med blandad cellhistologi eller en tumör med känd histologisk transformation (NSCLC till SCLC, SCLC till NSCLC eller epitelial till mesenkymal övergång).

4. Har fått följande cancerbehandling:

   1. Alla tredje generationens EGFR TKI (såsom osmertinib) inom 7 dagar före den planerade första dosen av studieläkemedlet. Obs: Patienter i del 1B behöver inte en utvaskningsperiod för osmertinib.
   2. Del 2A: Tidigare behandling med första eller andra generationens EGFR TKI, såsom erlotinib, gefitinib, afatinib eller dacomitinib.
   3. Del 1C: Tidigare platinabaserad kemoterapi för avancerad eller metastaserande sjukdom.
   4. All immunterapi eller annan antikroppsterapi (inklusive EGFR-riktade antikroppar eller bispecifika antikroppar) inom 21 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
   5. All annan systemisk anticancerterapi inom 14 dagar eller 5 halveringstider före den första dosen av studieläkemedlet, beroende på vilken som är den kortaste, men med minst 7 dagar under alla omständigheter. BLU-701 kan startas inom dessa tvättningsperioder om utredaren anser att det är säkert och i patientens bästa intresse, med sponsorgodkännande i förväg.
5. Strålbehandling till ett stort fält eller inklusive ett vitalt organ (inklusive strålbehandling av hela hjärnan eller stereotaktisk strålkirurgi till hjärnan) inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Strålbehandling till en fokal sjukdomsplats som inte inkluderade ett vitalt organ (som en lem) inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
6. Har CNS-metastaser eller ryggmärgskompression som är associerad med progressiva neurologiska symtom eller kräver ökande doser av kortikosteroider för att kontrollera CNS-sjukdomen. Om en patient behöver kortikosteroider för behandling av CNS-sjukdom, måste dosen ha varit stabil under de 2 veckorna före behandlingen. Asymptomatisk CNS och leptomeningeal sjukdom är tillåten och bör, när de är mätbara, fångas in som målskador.

7. Har någon av följande laboratorieavvikelser vid den senaste laboratoriebedömningen före påbörjandet av studieläkemedlet (d.v.s. C1D1 eller screening):

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) <1,0×109/L (för patienter i del 1C: <1,5×109/L)
   2. Trombocytantal <75×109/L (för patienter i del 1C: <100×109/L)
   3. Hemoglobin ≤8,0 g/dL (transfusion av röda blodkroppar och erytropoietin kan användas för att nå minst 8,0 g/dL men måste ha administrerats minst 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet).
   4. Aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) >2,5× den övre normalgränsen (ULN) om inga levermetastaser förekommer; >5× ULN om levermetastaser finns.
   5. Totalt bilirubin >1,5× ULN; >3× ULN i närvaro av Gilberts sjukdom.
   6. Uppskattad (Cockroft-Gault formel, bilaga 1) eller uppmätt kreatininclearance <60 ml/min.
   7. Internationellt normaliserat förhållande (INR) >2,3 eller protrombintid (PT) >6 sekunder över ULN eller en patientspecifik INR- eller PT-avvikelse som den behandlande utredaren anser vara kliniskt relevant och/eller ökar risken för blödning hos den enskilda patienten.
8. Har känt intrakraniell blödning och/eller blödningsdiates.
9. Ha kliniskt aktiv pågående interstitiell lungsjukdom (ILD) av vilken etiologi som helst, inklusive läkemedelsinducerad ILD och strålningspneumonit inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas. Grad 1 asymtomatisk ILD är inte uteslutande.
10. Har några olösta toxiciteter från tidigare behandling som är större än Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 1 eller som inte har lösts till baslinjen vid tidpunkten för studiens start. Undantag inkluderar alopeci och trötthet, och, efter diskussion med och godkännande av Medical Monitor, andra toxiciteter som inte anses utgöra någon risk för patientsäkerheten.
11. Har det genomsnittliga vilo-QT-intervallet korrigerat med Fridericias formel (QTcF) >450 ms, en historia av förlängt QT-syndrom eller Torsades de pointes, eller en familjehistoria med förlängt QT-syndrom.
12. Har kliniskt signifikant, okontrollerad, kardiovaskulär sjukdom inklusive kronisk hjärtsvikt Grad III eller IV enligt New York Heart Association-klassificeringen; hjärtinfarkt eller instabil angina under de senaste 6 månaderna, okontrollerad hypertoni eller kliniskt signifikanta, okontrollerade arytmier, inklusive bradyarytmi som kan orsaka QT-förlängning (t.ex. typ II andra gradens hjärtblock eller tredje gradens hjärtblock).
13. Har en anamnes på en annan primär malignitet (annat än fullständigt resekerade karcinom in situ) som har diagnostiserats eller behövt behandling inom 2 år innan studiebehandlingen påbörjades. Men efter diskussion med sponsorn kan patienter som har en annan samtidig malignitet (inte lungcancer) som är kliniskt stabil och inte kräver tumörriktad behandling vara berättigade att delta. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, fullständigt resekerat basalcellscancer och skivepitelcancer i hud; botande behandlad prostatacancer, bröstcancer; och tidig magcancer botad genom endoskopisk mukosal resektion eller endoskopisk submukosal dissektion.
14. Har aktiv, okontrollerad infektion (viral, bakteriell eller svamp), inklusive tuberkulos, hepatit B, hepatit C, AIDS-relaterad sjukdom eller covid19-infektion. Kontrollerade infektioner, inklusive HIV och "botad" hepatit C (ingen aktiv feber, inga tecken på systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom) som är stabila vid antiviral behandling är inte uteslutande.
15. För delarna 1A, 1B och 1C: har fått stöd för neutrofil- eller trombocyttillväxtfaktor inom 14 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet.
16. Kräv behandling med ett förbjudet läkemedel eller naturläkemedel som inte kan avbrytas minst 2 veckor innan studieläkemedelsadministrationen påbörjas. BLU-701 kan påbörjas inom 14 dagar eller 5 halveringstider av dessa terapier om utredaren anser att det är säkert och i patientens bästa intresse, med sponsorgodkännande i förväg.
17. Genomför ett större kirurgiskt ingrepp inom 14 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet (procedurer såsom placering av central venkateter, biopsi av tumörnål och placering av matningsslang anses inte vara större kirurgiska ingrepp).