(HARMONY) Studie von BLU-701 bei NSCLC mit EGFR-Mutation

Einschlusskriterien:

1. ≥ 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
2. Pathologisch bestätigter metastasierter NSCLC.

3. Tumormutationsprofil lokal bestimmt mittels Next-Generation-Sequencing (NGS) unter Verwendung von Tumorgewebe (vorzugsweise aus einer fortschreitenden Läsion) und/oder ctDNA im Plasma. Für Phase 1 ist es vorzuziehen, dass die für die Analyse verwendeten Proben während oder nach dem Fortschreiten der Krankheit unter dem letzten erhaltenen EGFR-gerichteten TKI entnommen werden. Für Phase 2 müssen die für die Analyse verwendeten Proben während oder nach dem Fortschreiten der Krankheit mit dem letzten erhaltenen EGFR-gerichteten TKI entnommen werden.

   1. Alle Teile: Aktivierung der EGFR-Mutation (Ex19Del oder L858R)
   2. Teil 2A: Der Tumor muss zusätzlich eine EGFR C797X-Resistenzmutation tragen.

4. Bisher erhalten:

   1. Teil 1A und 2A: Mindestens 1 früherer EGFR-gerichteter TKI der dritten Generation, wie Osimertinib

   2. Teil 1B: Die Patienten müssen während der Behandlung mit Osimertinib eine fortschreitende Erkrankung erfahren haben, in der Lage sein, eine frühere Dosis von 80 mg Osimertinib einmal täglich zu vertragen, und die Fortsetzung der Behandlung mit Osimertinib gilt nach Meinung des Prüfarztes als im besten Interesse des Patienten.

      Patienten, die Osimertinib abgesetzt haben, können in Frage kommen, wenn zwischen dem Absetzen einer vorherigen Behandlung mit Osimertinib und der Wiederaufnahme der Behandlung mit Osimertinib nicht mehr als 6 Wochen vergehen.

   3. Teil 1C: Mindestens 1 vorheriger EGFR-gerichteter TKI
5. Bereit, eine Tumorprobe vor der Behandlung bereitzustellen (entweder eine Archivprobe oder eine Probe, die durch eine Biopsie vor der Behandlung gewonnen wurde. Für Phase 1 ist es vorzuziehen, dass eine Tumorprobe vor der Behandlung aus einer fortschreitenden Läsion und während oder nach dem Fortschreiten der Krankheit mit dem letzten erhaltenen EGFR-gerichteten TKI entnommen wird. Für Phase 2 muss eine Tumorprobe vor der Behandlung während oder nach dem Fortschreiten der Krankheit unter der letzten erhaltenen EGFR-gerichteten TKI-Behandlung entnommen werden. Patienten ohne geeignetes verfügbares Archivgewebe, bei denen eine Biopsie nicht als sicher und/oder medizinisch durchführbar angesehen wird, können mit dem medizinischen Monitor der Studie besprochen und von Fall zu Fall zur Aufnahme zugelassen werden.
6. Teil 2A: mindestens 1 messbare Zielläsion gemäß RECIST 1.1, wie vom Prüfarzt beurteilt
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
8. Stimmt zu, Verhütungsmittel im Einklang mit den örtlichen Vorschriften zu verwenden

Ausschlusskriterien:

1. Haben Sie eine Krankheit, die für eine lokale Therapie geeignet ist, die mit kurativer Absicht verabreicht wird.
2. Haben Sie einen Tumor, der eine EGFR T790M-Mutation oder andere bekannte Treiberveränderungen enthält (einschließlich, aber nicht beschränkt auf EGFR-Exon-20-Insertionen oder pathologische Anomalien von KRAS, BRAF V600E, NTRK1/2/3, HER2, ALK, ROS1, MET oder RET). ).
3. Haben Sie NSCLC mit gemischtzelliger Histologie oder einen Tumor mit bekannter histologischer Transformation (NSCLC zu SCLC, SCLC zu NSCLC oder epithelialer zu mesenchymaler Übergang).

4. Haben die folgende Krebstherapie erhalten:

   1. Jeder EGFR-TKI der dritten Generation (z. B. Osimertinib) innerhalb von 7 Tagen vor der geplanten ersten Dosis des Studienmedikaments. Hinweis: Patienten in Teil 1B benötigen keine Auswaschphase für Osimertinib.
   2. Teil 2A: Vorherige Therapie mit EGFR-TKI der ersten oder zweiten Generation, wie Erlotinib, Gefitinib, Afatinib oder Dacomitinib.
   3. Teil 1C: Vorherige platinbasierte Chemotherapie bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung.
   4. Jede Immuntherapie oder andere Antikörpertherapie (einschließlich EGFR-gerichteter Antikörper oder bispezifischer Antikörper) innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
   5. Jede andere systemische Krebstherapie innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, je nachdem, was die kürzeste ist, aber unter allen Umständen mindestens 7 Tage. BLU-701 kann innerhalb dieser Washout-Phasen begonnen werden, wenn der Prüfarzt dies für sicher und im besten Interesse des Patienten hält, mit vorheriger Genehmigung des Sponsors.
5. Bestrahlung eines großen Feldes oder einschließlich eines lebenswichtigen Organs (einschließlich Ganzhirnbestrahlung oder stereotaktische Bestrahlung des Gehirns) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Strahlentherapie an einem Krankheitsherd, der kein lebenswichtiges Organ (z. B. eine Gliedmaße) umfasste, innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
6. ZNS-Metastasen oder eine Rückenmarkskompression haben, die mit fortschreitenden neurologischen Symptomen einhergehen oder steigende Dosen von Kortikosteroiden erfordern, um die ZNS-Erkrankung zu kontrollieren. Wenn ein Patient Kortikosteroide zur Behandlung einer ZNS-Erkrankung benötigt, muss die Dosis in den 2 Wochen vor der Behandlung stabil gewesen sein. Asymptomatische ZNS- und leptomeningeale Erkrankungen sind zulässig und sollten, wenn messbar, als Zielläsionen erfasst werden.

7. Haben Sie eine der folgenden Laboranomalien bei der letzten Laboruntersuchung vor Beginn der Studienmedikation (d. h. C1D1 oder Screening):

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) <1,0×109/L (für Patienten in Teil 1C: <1,5×109/L)
   2. Thrombozytenzahl <75×109/L (für Patienten in Teil 1C: <100×109/L)
   3. Hämoglobin ≤ 8,0 g/dl (Transfusion roter Blutkörperchen und Erythropoetin können verwendet werden, um mindestens 8,0 g/dl zu erreichen, müssen aber mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verabreicht worden sein).
   4. Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) > 2,5-fach der oberen Normgrenze (ULN), wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind; >5× ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind.
   5. Gesamtbilirubin > 1,5× ULN; >3× ULN bei Gilbert-Krankheit.
   6. Geschätzte (Cockroft-Gault-Formel, Anhang 1) oder gemessene Kreatinin-Clearance < 60 ml/min.
   7. International Normalized Ratio (INR) > 2,3 oder Prothrombinzeit (PT) > 6 Sekunden über ULN oder eine patientenspezifische INR- oder PT-Abnormalität, die der behandelnde Prüfarzt für klinisch relevant hält und/oder das Blutungsrisiko bei diesem einzelnen Patienten erhöht.
8. Haben Sie bekannte intrakranielle Blutungen und/oder blutende Diathesen.
9. Haben Sie eine klinisch aktive anhaltende interstitielle Lungenerkrankung (ILD) jeglicher Ätiologie, einschließlich arzneimittelinduzierter ILD und Strahlenpneumonitis innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung. Eine asymptomatische ILD Grad 1 ist nicht ausschließend.
10. Haben Sie ungelöste Toxizitäten aus einer früheren Therapie, die größer als die Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 1 sind, oder die zum Zeitpunkt des Beginns der Studie nicht auf den Ausgangswert abgeklungen sind. Ausnahmen sind Alopezie und Müdigkeit sowie, nach Rücksprache mit und Genehmigung durch den medizinischen Monitor, andere Toxizitäten, von denen angenommen wird, dass sie kein Risiko für die Patientensicherheit darstellen.
11. Lassen Sie das mittlere Ruhe-QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 450 ms korrigieren, eine Vorgeschichte mit verlängertem QT-Syndrom oder Torsades de Pointes oder eine familiäre Vorgeschichte mit verlängertem QT-Syndrom.
12. eine klinisch signifikante, unkontrollierte kardiovaskuläre Erkrankung haben, einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz Grad III oder IV gemäß der Klassifikation der New York Heart Association; Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate, unkontrollierter Bluthochdruck oder klinisch signifikante, unkontrollierte Arrhythmien, einschließlich Bradyarrhythmien, die eine QT-Verlängerung verursachen können (z. B. Herzblock zweiten Grades oder dritten Grades Typ II).
13. Vorgeschichte einer anderen primären Malignität (außer vollständig resezierten Karzinomen in situ), die innerhalb von 2 Jahren vor Beginn der Studienbehandlung diagnostiziert wurde oder eine Therapie erforderte. Nach Rücksprache mit dem Sponsor können jedoch Patienten mit einer anderen gleichzeitig auftretenden bösartigen Erkrankung (kein Lungenkrebs), die klinisch stabil ist und keine tumorgerichtete Behandlung erfordert, zur Teilnahme berechtigt sein. Beispiele schließen vollständig reseziertes Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom der Haut ein, sind aber nicht darauf beschränkt; kurativ behandelter Prostatakrebs, Brustkrebs; und früher Magenkrebs, der durch endoskopische Schleimhautresektion oder endoskopische Submukosadissektion geheilt wird.
14. Haben Sie eine aktive, unkontrollierte Infektion (viral, bakteriell oder Pilz), einschließlich Tuberkulose, Hepatitis B, Hepatitis C, AIDS-bedingter Krankheit oder COVID19-Infektion. Kontrollierte Infektionen, einschließlich HIV und „geheilter“ Hepatitis C (kein aktives Fieber, kein Hinweis auf ein systemisches Entzündungsreaktionssyndrom), die unter antiviraler Behandlung stabil sind, sind kein Ausschlusskriterium.
15. Für die Teile 1A, 1B und 1C: innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Unterstützung durch Neutrophile oder Blutplättchenwachstumsfaktoren erhalten haben.
16. Eine Behandlung mit einem verbotenen Medikament oder pflanzlichen Heilmittel erfordern, das mindestens 2 Wochen vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments nicht abgesetzt werden kann. BLU-701 kann nach vorheriger Genehmigung durch den Sponsor innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten dieser Therapien begonnen werden, wenn dies vom Prüfarzt als sicher und im besten Interesse des Patienten erachtet wird.
17. Größere chirurgische Eingriffe innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments (Eingriffe wie die Platzierung eines zentralen Venenkatheters, Tumornadelbiopsie und Platzierung einer Ernährungssonde gelten nicht als größere chirurgische Eingriffe).