(HARMONY) Исследование BLU-701 при НМРЛ с мутацией EGFR

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет на момент подписания информированного согласия.
2. Патологически подтвержденный метастатический НМРЛ.

3. Профиль опухолевых мутаций определяют локально с помощью секвенирования нового поколения (NGS) с использованием опухолевой ткани (предпочтительно из прогрессирующего поражения) и/или цДНК в плазме. Для фазы 1 предпочтительно, чтобы образцы, используемые для анализа, были получены во время или после прогрессирования заболевания на фоне последней полученной ИТК, нацеленной на EGFR. Для фазы 2 образцы, используемые для анализа, должны быть получены во время или после прогрессирования заболевания на фоне последнего полученного TKI, нацеленного на EGFR.

   1. Все части: активирующая мутация EGFR (Ex19Del или L858R)
   2. Часть 2A: опухоль должна дополнительно содержать мутацию резистентности EGFR C797X.

4. Ранее получено:

   1. Части 1A и 2A: по крайней мере 1 предшествующий ИТК третьего поколения, нацеленный на EGFR, такой как осимертиниб.

   2. Часть 1B. Пациенты должны иметь прогрессирующее заболевание во время приема осимертиниба, быть в состоянии переносить предыдущую дозу осимертиниба 80 мг QD, и, по мнению исследователя, продолжение приема осимертиниба отвечает наилучшим интересам пациента.

      Пациенты, прекратившие прием осимертиниба, могут иметь право на участие, если между прекращением предыдущего приема осимертиниба и возобновлением приема осимертиниба в исследовании прошло не более 6 недель.

   3. Часть 1C: по крайней мере 1 предшествующий TKI, нацеленный на EGFR
5. Готов предоставить образец опухоли до лечения (либо архивный образец, либо образец, полученный в результате биопсии до лечения. Для фазы 1 предпочтительно, чтобы образец опухоли перед лечением был получен из прогрессирующего поражения и во время или после прогрессирования заболевания на последней полученной ИТК, нацеленной на EGFR. Для Фазы 2 образец опухоли перед лечением должен быть получен во время или после прогрессирования заболевания во время последнего лечения ИТК, нацеленного на EGFR. Пациенты без соответствующей архивной ткани, если биопсия не считается безопасной и/или нецелесообразной с медицинской точки зрения, могут быть обсуждены с медицинским монитором исследования и одобрены для зачисления в каждом конкретном случае.
6. Часть 2A: не менее 1 поддающегося измерению целевого поражения в соответствии с RECIST 1.1 по оценке исследователя.
7. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
8. Согласен использовать противозачаточные средства в соответствии с местным законодательством

Критерий исключения:

1. Наличие заболевания, подходящего для местной терапии, проводимой с лечебной целью.
2. Имеют опухоль, которая содержит мутацию EGFR T790M или какие-либо дополнительные известные изменения драйвера (включая, помимо прочего, вставки экзона 20 EGFR или патологические аномалии KRAS, BRAF V600E, NTRK1/2/3, HER2, ALK, ROS1, MET или RET ).
3. Немелкоклеточный рак легкого со смешанной гистологией или опухоль с известной гистологической трансформацией (немелкоклеточный рак легкого в мелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого в немелкоклеточный рак легкого или эпителиально-мезенхимальный переход).

4. Получили следующую противораковую терапию:

   1. Любой ИТК EGFR третьего поколения (например, осимертиниб) в течение 7 дней до запланированной первой дозы исследуемого препарата. Примечание: пациентам из Части 1B период вымывания осимертиниба не требуется.
   2. Часть 2A. Предыдущая терапия ИТК EGFR первого или второго поколения, такими как эрлотиниб, гефитиниб, афатиниб или дакомитиниб.
   3. Часть 1C: Предыдущая химиотерапия на основе препаратов платины при распространенном или метастатическом заболевании.
   4. Любая иммунотерапия или другая терапия антителами (включая антитела, нацеленные на EGFR, или биспецифические антитела) в течение 21 дня до первой дозы исследуемого препарата.
   5. Любая другая системная противораковая терапия в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения до первой дозы исследуемого препарата, в зависимости от того, какой из них короче, но не менее 7 дней при любых обстоятельствах. BLU-701 может быть начат в течение этих периодов вымывания, если Исследователь сочтет это безопасным и отвечающим интересам пациента, с предварительного одобрения Спонсора.
5. Лучевая терапия большого поля или включая жизненно важный орган (включая лучевую терапию всего мозга или стереотаксическую радиохирургию головного мозга) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Лучевая терапия очага заболевания, не включающего жизненно важный орган (например, конечность), в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
6. Имеют метастазы в ЦНС или компрессию спинного мозга, которые связаны с прогрессирующими неврологическими симптомами или требуют увеличения доз кортикостероидов для контроля заболевания ЦНС. Если пациенту требуются кортикостероиды для лечения заболеваний ЦНС, доза должна быть стабильной в течение 2 недель, предшествующих лечению. Допускаются бессимптомные поражения ЦНС и лептоменингеальные поражения, которые, если они поддаются измерению, должны фиксироваться как целевые поражения.

7. Иметь какие-либо из следующих лабораторных отклонений при последней лабораторной оценке до начала приема исследуемого препарата (например, C1D1 или скрининг):

   1. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) <1,0×109/л (для пациентов в части 1C: <1,5×109/л)
   2. Количество тромбоцитов <75×109/л (для пациентов в части 1C: <100×109/л)
   3. Гемоглобин ≤8,0 г/дл (переливание эритроцитов и эритропоэтин могут быть использованы для достижения по крайней мере 8,0 г/дл, но должны быть введены по крайней мере за 2 недели до первой дозы исследуемого препарата).
   4. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) более чем в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН), если нет метастазов в печени; >5×ВГН, если присутствуют метастазы в печени.
   5. Общий билирубин >1,5×ВГН; >3×ВГН при наличии болезни Жильбера.
   6. Расчетный (формула Кокрофта-Голта, Приложение 1) или измеренный клиренс креатинина <60 мл/мин.
   7. Международное нормализованное отношение (МНО) > 2,3 или протромбиновое время (ПВ) > 6 секунд выше ВГН, или специфическое для пациента отклонение МНО или ПВ, которое лечащий исследователь считает клинически значимым и/или увеличивает риск кровотечения у данного отдельного пациента.
8. Наличие известных внутричерепных кровоизлияний и/или геморрагических диатезов.
9. Иметь клинически активное текущее интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) любой этиологии, включая ИЗЛ, вызванное лекарственными препаратами, и радиационный пневмонит в течение 28 дней до начала исследуемого лечения. Бессимптомная ИЗЛ 1 степени не является исключением.
10. Иметь какие-либо неразрешенные токсические эффекты от предшествующей терапии выше, чем 1-я степень по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE), или которые не разрешились до исходного уровня на момент начала исследования. Исключения включают алопецию и утомляемость, а также, после обсуждения и одобрения Медицинским монитором, другие виды токсичности, которые, как считается, не представляют риска для безопасности пациента.
11. Иметь средний интервал QT в покое, скорректированный с помощью формулы Фридериции (QTcF)> 450 мс, наличие в анамнезе синдрома удлинения интервала QT или пируэтной тахикардии или семейного анамнеза синдрома удлинения интервала QT.
12. Наличие клинически значимого неконтролируемого сердечно-сосудистого заболевания, включая застойную сердечную недостаточность III или IV степени по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение предшествующих 6 месяцев, неконтролируемая артериальная гипертензия или клинически значимые неконтролируемые аритмии, включая брадиаритмии, которые могут вызвать удлинение интервала QT (например, блокада сердца второй степени типа II или блокада сердца третьей степени).
13. Иметь в анамнезе другое первичное злокачественное новообразование (кроме полностью удаленной карциномы in situ), которое было диагностировано или требовало лечения в течение 2 лет до начала исследуемого лечения. Тем не менее, после обсуждения со Спонсором, пациенты с другим сопутствующим злокачественным новообразованием (не раком легких), которое является клинически стабильным и не требует лечения, направленного против опухоли, могут иметь право на участие. Примеры включают, но не ограничиваются ими, полностью удаленную базально-клеточную карциному и плоскоклеточную карциному кожи; радикально леченный рак предстательной железы, рак молочной железы; и ранний рак желудка, вылеченный эндоскопической резекцией слизистой оболочки или эндоскопической подслизистой диссекцией.
14. Наличие активной неконтролируемой инфекции (вирусной, бактериальной или грибковой), включая туберкулез, гепатит B, гепатит C, заболевание, связанное со СПИДом, или инфекцию COVID19. Контролируемые инфекции, включая ВИЧ и «излеченный» гепатит С (без активной лихорадки, без признаков синдрома системной воспалительной реакции), которые стабильны при противовирусном лечении, не являются исключением.
15. Для частей 1A, 1B и 1C: получали поддержку фактора роста нейтрофилов или тромбоцитов в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата.
16. Требовать лечения запрещенным лекарством или растительным лекарственным средством, прием которого нельзя прекращать по крайней мере за 2 недели до начала приема исследуемого препарата. Применение BLU-701 может быть начато в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения этих видов терапии, если исследователь сочтет это безопасным и отвечающим интересам пациента, при условии предварительного одобрения спонсора.
17. Провести серьезное хирургическое вмешательство в течение 14 дней после введения первой дозы исследуемого препарата (такие процедуры, как установка центрального венозного катетера, игольчатая биопсия опухоли и установка зонда для кормления, не считаются серьезными хирургическими вмешательствами).