(HARMONY) A BLU-701 vizsgálata EGFR-mutáns NSCLC-ben

Bevételi kritériumok:

1. ≥18 éves a beleegyezés aláírásakor.
2. Patológiailag igazolt metasztatikus NSCLC.

3. A tumormutációs profilt lokálisan határozták meg következő generációs szekvenálás (NGS) segítségével, tumorszövet (lehetőleg progresszív lézióból származó) és/vagy plazma ctDNS felhasználásával. Az 1. fázisban előnyös, ha az elemzéshez használt mintákat a betegség progressziója során vagy azt követően veszik az utolsó kapott EGFR-célzott TKI-n. A 2. fázisban az elemzéshez használt mintákat a betegség progressziója során vagy azt követően kell venni az utolsó kapott EGFR-célzott TKI-n.

   1. Minden alkatrész: aktiválja az EGFR mutációt (Ex19Del vagy L858R)
   2. 2A rész: A daganatnak ezenkívül tartalmaznia kell egy EGFR C797X rezisztencia mutációt.

4. Korábban kapott:

   1. 1A és 2A rész: Legalább 1 korábbi, harmadik generációs EGFR-célzott TKI, például osimertinib

   2. 1B. rész: A betegeknek progresszív betegségben kell szenvedniük az osimertinib-kezelés alatt, el kellett viselniük a korábbi 80 mg-os osimertinib QD-dózist, és a vizsgáló véleménye szerint az osimertinib kezelés folytatása a beteg érdekeit szolgálja.

      Azok a betegek, akik abbahagyták az osimertinib-kezelést, akkor lehetnek jogosultak, ha legfeljebb 6 hét telik el a korábbi osimertinib-kezelés abbahagyása és az osimertinib vizsgálat során történő újrakezdése között.

   3. 1C. rész: Legalább 1 korábbi EGFR-célzott TKI
5. Készen áll a kezelés előtti tumorminta (vagy archív minta, vagy előkezelési biopsziával nyert minta) rendelkezésre bocsátására. Az 1. fázisban előnyös, ha a kezelés előtti tumormintát egy előrehaladó lézióból, valamint a betegség progressziója alatt vagy azt követően veszik az utolsó kapott EGFR-célzott TKI-n. A 2. fázishoz a kezelés előtti tumormintát kell venni a betegség progressziója során vagy azt követően az utolsó EGFR-célzott TKI-kezelés során. A megfelelő archív szövettel nem rendelkező betegeket, ahol a biopszia nem tekinthető biztonságosnak és/vagy orvosilag kivitelezhetőnek, megbeszélhető a vizsgálati orvosi monitorral, és eseti alapon jóváhagyható a felvételre.
6. 2A rész: RECIST 1.1-enként legalább 1 mérhető céllézió, a vizsgáló értékelése szerint
7. Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0-1.
8. beleegyezik a helyi előírásoknak megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába

Kizárási kritériumok:

1. Olyan betegsége van, amely alkalmas helyi terápiára, gyógyító szándékkal.
2. Olyan daganata van, amely EGFR T790M mutációt tartalmaz, vagy bármilyen további ismert meghajtó elváltozást (beleértve, de nem kizárólagosan az EGFR 20 exon inszercióit vagy a KRAS, BRAF V600E, NTRK1/2/3, HER2, ALK, ROS1, MET vagy RET patológiás rendellenességeit ).
3. Vegyes sejtszövettanú NSCLC-je vagy ismert szövettani átalakulással rendelkező daganata (NSCLC-ből SCLC-be, SCLC-ből NSCLC-be vagy epitheliális-mezenchimális átmenet).

4. A következő rákellenes kezelésben részesültek:

   1. Bármely harmadik generációs EGFR TKI (például osimertinib) a vizsgálati gyógyszer tervezett első adagja előtt 7 napon belül. Megjegyzés: Az 1B. részben felsorolt ​​betegeknek nincs szükségük kimosási időszakra az osimertinib esetében.
   2. 2A rész: Korábbi terápia első vagy második generációs EGFR TKI-vel, mint például erlotinib, gefitinib, afatinib vagy dakomitinib.
   3. 1C. rész: Korábbi platinaalapú kemoterápia előrehaladott vagy áttétes betegségek esetén.
   4. Bármilyen immunterápia vagy más antitestterápia (beleértve az EGFR-célzott antitesteket vagy bispecifikus antitesteket) a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 21 napon belül.
   5. Bármilyen más szisztémás rákellenes terápia a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 14 napon belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a legrövidebb, de minden körülmények között legalább 7 nappal. A BLU-701-et ezeken a kimosási időszakokon belül el lehet kezdeni, ha a vizsgáló biztonságosnak és a beteg érdekeit szolgálja, a szponzor előzetes jóváhagyásával.
5. Radioterápia nagy területen vagy egy létfontosságú szervre (beleértve a teljes agy sugárkezelését vagy az agy sztereotaxiás sugársebészetét) a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül. Sugárkezelés a betegség olyan fókuszpontjában, amely nem tartalmaz létfontosságú szervet (például végtagot) a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 7 napon belül.
6. Olyan központi idegrendszeri áttétek vagy gerincvelő-kompresszió vannak, amelyek progresszív neurológiai tünetekkel járnak, vagy a központi idegrendszeri betegség leküzdéséhez növekvő dózisú kortikoszteroidokat igényel. Ha a betegnek kortikoszteroidra van szüksége a központi idegrendszeri betegség kezelésére, az adagnak stabilnak kell lennie a kezelést megelőző 2 hétben. Tünetmentes központi idegrendszeri és leptomeningeális betegség megengedett, és ha mérhető, célelváltozásként kell rögzíteni.

7. Ha a vizsgálati gyógyszer (azaz C1D1 vagy szűrés) megkezdése előtti utolsó laboratóriumi vizsgálat során a következő laboratóriumi eltérések bármelyike ​​fennáll:

   1. Abszolút neutrofilszám (ANC) <1,0×109/L (az 1C. részben szereplő betegeknél: <1,5×109/L)
   2. Thrombocytaszám <75×109/l (az 1C. részben szereplő betegeknél: <100×109/l)
   3. Hemoglobin ≤8,0 g/dl (vörösvérsejt-transzfúzió és eritropoetin használható legalább 8,0 g/dl eléréséhez, de legalább 2 héttel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt be kell adni).
   4. aszpartát-aminotranszferáz (AST) vagy alanin-aminotranszferáz (ALT) a normálérték felső határának (ULN) 2,5-szerese, ha nincsenek májmetasztázisok; >5 × ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen.
   5. Összes bilirubin > 1,5 × ULN; >3× ULN Gilbert-kór jelenlétében.
   6. Becsült (Cockroft-Gault képlet, 1. függelék) vagy mért kreatinin-clearance <60 ml/perc.
   7. Nemzetközi normalizált arány (INR) > 2,3 vagy protrombin idő (PT) > 6 másodperc az ULN felett, vagy olyan beteg-specifikus INR vagy PT eltérés, amelyet a kezelő vizsgáló klinikailag relevánsnak tart és/vagy növeli a vérzés kockázatát az adott betegnél.
8. Ha ismert koponyaűri vérzése és/vagy vérzéses diathesise.
9. Bármilyen etiológiájú, klinikailag aktív intersticiális tüdőbetegségben (ILD) szenved, beleértve a gyógyszer által kiváltott ILD-t, és sugárgyulladásos tüdőgyulladást a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül. Az 1. fokozatú tünetmentes ILD nem kizáró ok.
10. Ha a korábbi kezelés során fel nem oldott toxicitása nagyobb, mint a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 1. fokozat, vagy amely a vizsgálat megkezdésekor nem szűnt meg a kiindulási értékre. Ez alól kivételt képeznek az alopecia és a fáradtság, valamint – a Medical Monitorral folytatott megbeszélés és jóváhagyás alapján – egyéb toxicitások, amelyekről úgy gondolják, hogy nem jelentenek kockázatot a betegek biztonságára.
11. Fridericia képletével (QTcF) >450 msec korrigált átlagos nyugalmi QT-intervallum, megnyúlt QT-szindróma vagy Torsades de pointes, vagy családi anamnézisben megnyúlt QT-szindróma.
12. Klinikailag jelentős, kontrollálatlan szív- és érrendszeri betegsége van, beleértve a pangásos szívelégtelenséget, a New York Heart Association besorolása szerint III. vagy IV. szívizominfarktus vagy instabil angina az elmúlt 6 hónapban, kontrollálatlan magas vérnyomás vagy klinikailag jelentős, kontrollálatlan aritmiák, beleértve a bradyarrhythmiát, amely QT-megnyúlást okozhat (pl. II. típusú másodfokú szívblokk vagy harmadfokú szívblokk).
13. A kórelőzményében más elsődleges rosszindulatú daganat szerepel (a teljesen in situ reszekált karcinómák kivételével), amelyet a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 éven belül diagnosztizáltak vagy kezelésre szorultak. A szponzorral folytatott megbeszélés alapján azonban olyan betegek is részt vehetnek a részvételen, akik egyidejűleg más rosszindulatú daganatban (nem tüdőrákban) szenvednek, amely klinikailag stabil és nem igényel daganatos kezelést. Példák, de nem kizárólagosan, a teljesen kimetszett bazálissejtes karcinóma és a bőr laphámsejtes karcinómája; gyógyítóan kezelt prosztatarák, mellrák; valamint endoszkópos nyálkahártya reszekcióval vagy endoszkópos submucosalis disszekcióval gyógyított korai gyomorrák.
14. Aktív, ellenőrizetlen fertőzése van (vírusos, bakteriális vagy gombás), beleértve a tuberkulózist, a hepatitis B-t, a hepatitis C-t, az AIDS-szel összefüggő betegséget vagy a COVID19 fertőzést. Azok az ellenőrzött fertőzések, beleértve a HIV-t és a „gyógyított” hepatitis C-t (nincs aktív láz, nincs szisztémás gyulladásos válasz szindróma bizonyítéka), amelyek stabilak az antivirális kezelés során, nem kizáróak.
15. Az 1A, 1B és 1C rész esetében: neutrofil vagy vérlemezke növekedési faktor támogatást kapott a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 14 napon belül.
16. Olyan tiltott gyógyszeres vagy gyógynövényes kezelést igényel, amelyet nem lehet abbahagyni legalább 2 héttel a vizsgálati gyógyszer adagolásának megkezdése előtt. A BLU-701 e terápiák 14 napon belül vagy 5 felezési idején belül elkezdhető, ha a vizsgáló biztonságosnak és a beteg érdekeit szolgálja, a szponzor előzetes jóváhagyásával.
17. A vizsgálati gyógyszer első adagját követő 14 napon belül nagy sebészeti beavatkozást kell végezni (az olyan eljárások, mint a centrális vénás katéter behelyezése, a tumortű biopszia és az etetőcső behelyezése nem számítanak jelentős sebészeti beavatkozásoknak).