(HARMONY) Estudio de BLU-701 en NSCLC con mutación en EGFR

Criterios de inclusión:

1. ≥18 años de edad al momento de firmar el consentimiento informado.
2. NSCLC metastásico confirmado patológicamente.

3. Perfil de mutación tumoral determinado localmente a través de secuenciación de próxima generación (NGS), utilizando tejido tumoral (preferiblemente de una lesión progresiva) y/o ctDNA en plasma. Para la Fase 1, es preferible que las muestras utilizadas para el análisis se obtengan durante o después de la progresión de la enfermedad en el último TKI dirigido a EGFR recibido. Para la Fase 2, las muestras utilizadas para el análisis deben obtenerse durante o después de la progresión de la enfermedad en el último TKI dirigido a EGFR recibido.

   1. Todas las partes: mutación activadora de EGFR (Ex19Del o L858R)
   2. Parte 2A: el tumor también debe albergar una mutación de resistencia EGFR C797X.

4. Recibido anteriormente:

   1. Parte 1A y 2A: al menos 1 TKI previo dirigido a EGFR de tercera generación, como osimertinib

   2. Parte 1B: los pacientes deben haber experimentado una enfermedad progresiva mientras tomaban osimertinib, pudieron tolerar una dosis anterior de osimertinib de 80 mg una vez al día y, en opinión del investigador, se considera que continuar con osimertinib es lo mejor para el paciente.

      Los pacientes que han interrumpido osimertinib pueden ser elegibles, si no transcurren más de 6 semanas entre la interrupción del osimertinib anterior y la reanudación del osimertinib en el estudio.

   3. Parte 1C: Al menos 1 TKI previo dirigido a EGFR
5. Dispuesto a proporcionar una muestra de tumor previa al tratamiento (ya sea una muestra de archivo o una muestra obtenida mediante una biopsia previa al tratamiento). Para la Fase 1, es preferible que la muestra tumoral previa al tratamiento se obtenga de una lesión progresiva y durante o después de la progresión de la enfermedad en el último TKI dirigido a EGFR recibido. Para la Fase 2, la muestra del tumor previa al tratamiento debe obtenerse durante o después de la progresión de la enfermedad en el último tratamiento con TKI dirigido a EGFR recibido. Los pacientes sin tejido de archivo apropiado disponible, donde la biopsia no se considera segura y/o médicamente factible, pueden ser discutidos con el monitor médico del estudio y aprobados para la inscripción caso por caso.
6. Parte 2A: al menos 1 lesión diana medible según RECIST 1.1 evaluada por el investigador
7. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1.
8. Está de acuerdo en usar métodos anticonceptivos de acuerdo con las regulaciones locales.

Criterio de exclusión:

1. Tiene una enfermedad que es adecuada para la terapia local administrada con intención curativa.
2. Tiene un tumor que alberga la mutación EGFR T790M o cualquier otra alteración del controlador conocida (incluidas, entre otras, inserciones del exón 20 de EGFR o anomalías patológicas de KRAS, BRAF V600E, NTRK1/2/3, HER2, ALK, ROS1, MET o RET) ).
3. Tienen NSCLC con histología de células mixtas o un tumor con transformación histológica conocida (NSCLC a SCLC, SCLC a NSCLC o transición epitelial a mesenquimatosa).

4. Haber recibido la siguiente terapia contra el cáncer:

   1. Cualquier TKI de EGFR de tercera generación (como osimertinib) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis planificada del fármaco del estudio. Nota: los pacientes en la Parte 1B no requieren un período de lavado para osimertinib.
   2. Parte 2A: Terapia previa con EGFR TKI de primera o segunda generación, como erlotinib, gefitinib, afatinib o dacomitinib.
   3. Parte 1C: Quimioterapia previa basada en platino para enfermedad avanzada o metastásica.
   4. Cualquier inmunoterapia u otra terapia con anticuerpos (incluidos los anticuerpos dirigidos contra EGFR o los anticuerpos biespecíficos) dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
   5. Cualquier otra terapia anticancerosa sistémica dentro de los 14 días o 5 semividas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, lo que sea más corto, pero con un mínimo de 7 días en todas las circunstancias. BLU-701 puede iniciarse dentro de estos períodos de lavado si el investigador lo considera seguro y en el mejor interés del paciente, con la aprobación previa del Patrocinador.
5. Radioterapia en un campo grande o que incluya un órgano vital (incluida la radioterapia de todo el cerebro o la radiocirugía estereotáctica del cerebro) en los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Radioterapia en un sitio focal de la enfermedad que no incluía un órgano vital (como una extremidad) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
6. Tiene metástasis en el SNC o compresión de la médula espinal que se asocia con síntomas neurológicos progresivos o requiere dosis crecientes de corticosteroides para controlar la enfermedad del SNC. Si un paciente requiere corticosteroides para el tratamiento de la enfermedad del SNC, la dosis debe haber sido estable durante las 2 semanas anteriores al tratamiento. Se permite la enfermedad asintomática del SNC y leptomeníngea y, cuando sea medible, debe capturarse como lesiones diana.

7. Tiene alguna de las siguientes anomalías de laboratorio en la última evaluación de laboratorio antes del inicio del fármaco del estudio (es decir, C1D1 o detección):

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) <1,0 × 109/L (para pacientes en la Parte 1C: <1,5 × 109/L)
   2. Recuento de plaquetas <75×109/L (para pacientes en la Parte 1C: <100×109/L)
   3. Hemoglobina ≤ 8,0 g/dl (se puede usar una transfusión de glóbulos rojos y eritropoyetina para alcanzar al menos 8,0 g/dl, pero debe haberse administrado al menos 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio).
   4. Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) >2,5 veces el límite superior normal (ULN) si no hay metástasis hepáticas; >5× ULN si hay metástasis hepáticas.
   5. Bilirrubina total >1,5 × LSN; >3× LSN en presencia de enfermedad de Gilbert.
   6. Depuración de creatinina estimada (fórmula de Cockroft-Gault, Apéndice 1) o medida <60 ml/min.
   7. Razón internacional normalizada (INR) >2.3 o tiempo de protrombina (PT) >6 segundos por encima del ULN o una anomalía del INR o PT específica del paciente que el investigador tratante considere clínicamente relevante y/o aumente el riesgo de hemorragia en ese paciente individual.
8. Tener hemorragia intracraneal conocida y/o diátesis hemorrágica.
9. Tener enfermedad pulmonar intersticial (EPI) en curso clínicamente activa de cualquier etiología, incluida la EPI inducida por fármacos y neumonitis por radiación en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. La EPI asintomática de grado 1 no es excluyente.
10. Tener toxicidades no resueltas de la terapia anterior superiores a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) Grado 1 o que no se hayan resuelto a la línea de base en el momento de comenzar el estudio. Las excepciones incluyen alopecia y fatiga y, previa discusión y aprobación del Monitor Médico, otras toxicidades que no se cree que presenten un riesgo para la seguridad del paciente.
11. Tener un intervalo QT medio en reposo corregido mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) >450 mseg, antecedentes de síndrome de QT prolongado o Torsades de pointes, o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado.
12. Tiene una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, no controlada, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva Grado III o IV según la clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York; infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores, hipertensión no controlada o arritmias no controladas clínicamente significativas, incluida la bradiarritmia que puede causar prolongación del intervalo QT (p. ej., bloqueo cardíaco de segundo grado tipo II o bloqueo cardíaco de tercer grado).
13. Tener antecedentes de otra neoplasia maligna primaria (que no sean carcinomas in situ completamente resecados) que se haya diagnosticado o haya requerido tratamiento en los 2 años anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Sin embargo, luego de discutirlo con el Patrocinador, los pacientes que tienen otra neoplasia maligna concurrente (que no sea cáncer de pulmón) que sea clínicamente estable y no requiera tratamiento dirigido al tumor pueden ser elegibles para participar. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, carcinoma de células basales completamente resecado y carcinoma de células escamosas de piel; cáncer de próstata tratado curativamente, cáncer de mama; y cáncer gástrico temprano curado mediante resección endoscópica de la mucosa o disección endoscópica de la submucosa.
14. Tiene una infección activa no controlada (viral, bacteriana o fúngica), que incluye tuberculosis, hepatitis B, hepatitis C, enfermedades relacionadas con el SIDA o infección por COVID19. Las infecciones controladas, incluido el VIH y la hepatitis C "curada" (sin fiebre activa, sin evidencia de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica) que son estables con el tratamiento antiviral no son excluyentes.
15. Para las Partes 1A, 1B y 1C: haber recibido apoyo con factor de crecimiento de plaquetas o neutrófilos dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
16. Requerir tratamiento con un medicamento prohibido o remedio a base de hierbas que no se pueda suspender al menos 2 semanas antes del inicio de la administración del fármaco del estudio. BLU-701 puede iniciarse dentro de los 14 días o 5 vidas medias de estas terapias si el investigador lo considera seguro y en el mejor interés del paciente, con la aprobación previa del Patrocinador.
17. Someterse a un procedimiento de cirugía mayor dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (procedimientos como la colocación de un catéter venoso central, la biopsia con aguja del tumor y la colocación de una sonda de alimentación no se consideran procedimientos de cirugía mayor).