放射線治療中の脳腫瘍患者における認知行動障害と神経可塑性の可能性 (REHABrain)

毎年、世界中で何千人もの患者が原発性脳腫瘍（BT）および頭蓋外腫瘍由来の脳転移に対して放射線療法（RT）を受けています。 放射線障害は多因性であり、次のような特徴があります。 血管異常、炎症、神経膠症、脱髄、そしてしばしば高用量では白質壊死が起こります。 BT の標準治療には、頭蓋円蓋への高線量メガボルト放射線照射が含まれますが、生存者全体の 50 ～ 90% が認知障害と機能障害を示します。 放射線認知症候群はまだ十分に理解されておらず、効果的な予防法や長期的な治療法はありません。 したがって、研究者らは、脳の形態学的変化、脳の分泌的および免疫学的役割、認知機能と関係がある可能性のある特定の分子マーカーを分析し、これまで検出されなかった、CNSへの放射線損傷の比較的微妙な初期症状が時間の経過とともに相乗効果をもたらす可能性があると仮定する予定である。マクロおよびミクロ構造の異常を形成します。 研究者らは、RTを受けている患者の認知機能および運動機能の障害が限定される可能性があるという仮説を裏付ける予定である。 研究では、研究者らは、RT治療を受けたBT患者の認知トレーニングおよび身体トレーニング中の脳活動に対する運動の影響を定量的かつ客観的に評価する予定である。 したがって、具体的な目的には次のものが含まれます。 1. BBB 破壊における分子機構の解析。 2. 特定の神経可塑性マーカー、神経細胞抗体などの多次元分析。 3. 脳構造の体積とその形態の評価。 4. 神経認知検査および機能検査の結果の分析。

プロジェクトの重要性 神経腫瘍学における反応評価作業部会は、神経認知の転帰を BT 臨床試験の主要評価項目の 1 つとみなすべきであると推奨しました。 放射線誘発性認知機能低下の重要性と明確な懸念にもかかわらず、この症候群の進行を促進する病態生理学は依然としてよく理解されておらず、効果的な予防策や長期的な治療法はありません。 現在までに、BBB の病態生理学または免疫学的観点から、BT 患者における異なる照射技術、すなわち強度変調光子 RT (IMRT)、全脳 RT (WBRT)、および定位放射線手術 (サイバーナイフ) を比較した研究はありません。神経新生、神経可塑性の側面だけでなく。 これらの方法は、神経認知障害および機能障害の発生率と重症度を正常な脳の特定の体積および形態に結び付ける、放射線量と体積の影響の詳細な理解に依存します。 認知と行動の保存について考えられる説明には、小脳、前頭葉、側頭頭頂葉、海馬乳頭複合体、その他のテント上領域の回復力が含まれます。 放射線は前駆細胞の増殖とニューロンへの分化を抑制することが現在知られています。 脳の別々の領域における神経幹細胞の比較的最近の発見は、放射線の最新の潜在的な標的の背後にある推進力である。 神経新生の低下、微小血管損傷、白質の完全性の微妙な喪失、神経形態生理の乱れなど、肉眼的解剖学的レベル以下の初期変化は、相互作用して神経幹細胞ニッチを徐々に変化させ、神経機能、生存率、前駆細胞の分化を妨げる可能性があります。 。 したがって、研究者らは、さまざまな形態のRTを受けているBT患者における神経新生のメカニズムと、神経保護と神経再生の改善の可能性を徹底的に観察する予定です。 これまでの研究では、健康な人の身体運動は、前頭葉、運動皮質、小脳など、脳の機能と重なる領域の構造的および機能的完全性の向上に関連していることが示されています。 リハビリテーションの認知効果に関する正確な神経生物学的メカニズムは依然として不明ですが、膨大な齧歯動物の文献は、海馬での新しいニューロンの産生を促進し、大脳皮質のシナプス可塑性を促進し、成長と成長を促進することが示されている保護ニューロトロフィンの中心的な役割を支持しています。神経血管系の​​保護であり、運動が海馬とその広範な皮質接続の間の接続の形成と強化を促進し、認知機能と行動機能を改善する可能性があることを示唆しています。 しかし、腫瘍治療中のBT患者のリハビリテーション運動中に活性化される特定の脳の構造と機能領域は、依然としてほとんど未定義のままです。 このプロジェクトで得られた研究結果は、RTとの関連におけるCNSの代謝および構造経路に関する新たな知識を提供し、腫瘍学における再生医療の開発の基礎も提供するでしょう。

作業計画 研究者は大ポーランドがんセンターで研究を実施します。 参加者は、腫瘍専門医（医師）による医学的評価後、放射線療法部門の研究基準に従ってこの研究に登録されます。 すべての被験者の評価は、ベースライン（T0）、RT の 1 か月後（T1）、対照（T2） - RT の 3 か月後、および最終（T3） - RT の 6 か月後に実施されます（悪化がない限り）。健康状態が悪化して評価が不可能になった場合、または死亡）。 研究者は以下の方法で患者を監視します。

A. 患者の血清の分析: 1/ BBB 破壊のマーカー: S-100β および循環密着結合関連タンパク質 (オクルディン、クローディン-5、閉塞帯-1)。 2/ 神経可塑性に潜在的な影響を与える要因 - 免疫細胞によるニューロトロフィンの産生、例: 脳由来神経栄養因子、β神経成長因子、ニューロトロフィン-3、ニューロトロフィン-4/5; 3/ カルノシナーゼとそのイソ酵素の活性。 4/ 角膜抗体（抗Hu、抗Ri、抗Yo、抗Ma/Ta、抗Cv2、抗アンフィフィシン、抗ミエリン、抗MAG、抗GAD）および抗表面神経抗原（抗 NMDA、抗 AMPA、抗 GABA、抗 DPPX、抗 LGI1、抗 CASPR）を使用して、BT、RT の種類、および腫瘍随伴症候群または認知障害の可能性との相関を調査します。

B. 脳構造の評価と選択された脳構造の体積テスト。

C. 臨床検査を使用した認知および機能の評価。 異なる RT 技術で治療されたすべての参加者グループ (3 つのグループ) は、ランダムに 2 つのサブグループに分けられます: 運動サブグループ - EG (これらは定期的に認知的および身体的トレーニングを受ける患者です) と 2 番目のサブグループ (対照グループ - CG)。

計画された研究におけるリスク分析は、目標患者数に達しないこと（研究者はさらにがん専門病院全体で募集枠を拡大する）や脱落率の増加（参加者や臨床医に動機付けの情報が提供される）と関連するだろう。 グレーター ポーランドがんセンターには、提案されたプロジェクトの実行を可能にする非常に近代的な研究インフラがあります。

研究方法 研究プロトコールはポズナン医科大学の倫理委員会（No. 703/18）によって承認され、募集された各参加者には書面によるインフォームドコンセントが与えられます。 研究者らは、世界保健機関の中枢神経系腫瘍分類の最新版2016年版を使用してBT患者を登録する予定である。この分類では、分子パラメータと組織学を使用して主要な腫瘍カテゴリーを初めて定義する。 研究者らは、III および IV 脳腫瘍グループと転移性腫瘍という 3 つの異なる CNS グループの腫瘍を持つ 150 人の患者を分析する予定です。 この研究には、研究への参加についてインフォームドコンセントを得た後、全身健康状態が良好な18～70歳のBT患者（東部協力腫瘍学グループ0～2による）がRTに登録される予定である。 研究者らは、多数の腫瘍（2つ以上）を有する患者、薬理学的に治療された精神疾患または精神疾患を有する患者、または他の神経疾患（例：神経疾患）を有する患者を除外することを計画している。 多発性硬化症、パーキンソン病、髄膜炎など）、または重大な臨床的循環不全（> III NYHA）。 登録された患者は、放射線治療部門の 3 つの RT 技術のうちの 1 つで治療されます。 1) Cyber​​Knife は、正確な 3D イメージングと位置特定に依存して、腫瘍に切除線量の放射線を照射し、健康な脳組織の被曝を大幅に減らすことができます ( 1 回あたり 18 Gy で合計 66 Gy）、または 2) 1 日あたり 1.8 Gy で合計線量まで 54 Gy または 2 Gy で合計線量 60 Gy までの従来の分割を使用する IMRT）または 3) 転移性腫瘍の治療選択肢としての WBRT -使用される分割スケジュールは、30 Gy を 10 分割で照射するか、または 20 Gy を 5 日間で照射します。 EG にランダムに選ばれた参加者は、認知トレーニングと身体トレーニングを行います (120 分/5) 研究観察中は週に 1 回）、このプロジェクトに雇用されるリハビリテーション スタッフ（理学療法士と神経心理学者）によって実施されます。 神経心理学的リハビリテーションの場合、研究者は特別な神経認知プログラムおよびソフトウェアである RehaCom システムを使用します。 RT中、EGは最大心拍数を70%HRmaxまでにしてフィジカルトレーニング（サイクリング、適切に調整された機器でのランニング、および高度な技術ツールであるNeuroformaコンピューターソフトウェアを使用した神経筋再教育演習など）を行います。 RT の後、EG の参加者は病院スタッフの監督の下、自宅で特別な運動トレーニングを行います。 CG の参加者は RT 中に通常の病院ケアを受け、次に自宅で通常の日常生活を送ります。 研究評価計画によれば、すべての参加者は、RT の終了前後、およびがんセンターでの対照訪問中 (T2、T3) に観察されます。 研究計画に従って、患者の血液サンプルは朝、朝食前に検査病棟で採取されます。 研究者らは、ポズナン医科大学の神経化学および神経病理学部門と協力して、放射線生物学部門の個々のマーカーを評価する予定である。これは、放射線生物学研究所には、このプロジェクトの実行に必要なすべての専門的でハイテク機器が完全に装備されているためである。 。 がんセンターのリハビリテーション科では、すべての研究参加者が認知機能と身体機能の観点から評価されます。 生の認知テストのスコアは、年齢および教育に応じて公表されている規範値と比較されます。 研究者は、ミニメンタルステート検査（MMSE）、ベントン視覚保持テスト（BVRT）、カリフォルニア言語学習テスト（CVLT）、色彩トライアルテスト（CTT）、ウィスコンシンカードソーティングテスト（WCST）を使用した研究評価を行います。 ）、トレイルメイキングテストAおよびB（TMT AおよびB）、モントリオール認知評価（MoCA）7.2スケール、アデンブルックの認知検査III（ACE III）テスト、および客観的な評価のための心理学実験構築言語（PEBL）ソフトウェア。選択された認知機能と行動機能。 身体的、心理的、社会的機能の一般的な評価には、研究者は機能的自立尺度 (FIM) を使用します。 これは、最新の技術を用いたがん治療の過程における神経科学に関するユニークな結果をもたらす前例のない研究となる。