Kognitiivis-käyttäytymishäiriöt ja neuroplastisuuden mahdollisuus aivokasvainpotilailla sädehoidon aikana (REHABrain)

Joka vuosi tuhannet potilaat ympäri maailmaa saavat sädehoitoa (RT) primaaristen aivokasvainten (BT) ja aivoetastaasien vuoksi, jotka ovat peräisin kallon ulkopuolisista kasvaimista. Säteilyvaurio on monitekijäinen ja sille on ominaista mm. verisuonten poikkeavuudet, tulehdus, glioosi, demyelinaatio ja usein suurilla annoksilla valkoisen aineen nekroosi. BT:n standardihoito sisältää suuren annoksen megajännitesäteilyä kallon holviin, mutta 50–90 %:lla eloonjääneistä on heikentynyt kognitio ja toimintahäiriö. Säteilykognitiivinen oireyhtymä on edelleen huonosti ymmärretty, eikä tehokasta ehkäisyä tai pitkäaikaista hoitoa ole. Siksi tutkijat analysoivat spesifisiä molekyylimarkkereita, joilla voi olla suhde aivojen morfologisiin muutoksiin, sen salaiseen ja immunologiseen rooliin sekä kognitiiviseen toimintaan ja olettavat, että aiemmin havaitsemattomat ja suhteellisen hienovaraiset keskushermoston säteilyvaurioiden varhaiset ilmenemismuodot voivat synergisoitua ajan myötä. muodostaa makro- ja mikrorakenteellisia poikkeavuuksia. Tutkijat aikovat vahvistaa hypoteesin, jonka mukaan RT-potilaiden kognitiivisten ja motoristen toimintojen heikkeneminen voi olla rajoitettua. Tutkimuksessa tutkijat arvioivat kvantitatiivisesti ja objektiivisesti harjoituksen vaikutuksia aivotoimintaan kognitiivisen ja fyysisen harjoittelun aikana RT-hoitoa saavilla BT-potilailla. Siksi erityistavoitteisiin kuuluvat: 1. BBB:n hajoamisen molekyylimekanismin analyysi. 2. Spesifisten neuroplastisuusmarkkerien, onkoneuraalisten vasta-aineiden jne. moniulotteinen analyysi. 3. Aivorakenteiden tilavuuden ja niiden morfologian arviointi. 4. Neurokognitiivisten ja toiminnallisten testien tulosten analysointi.

Projektin merkitys Response Assessment in Neuro-Oncology -työryhmä suositteli, että neurokognitiivisia tuloksia tulisi pitää yhtenä ensisijaisista päätepisteistä BT-kliinisissä tutkimuksissa. Huolimatta säteilyn aiheuttaman kognitiivisen heikkenemisen tärkeydestä ja selvästä huolesta, tämän oireyhtymän etenemistä ohjaava patofysiologia on edelleen huonosti ymmärretty, eikä tehokkaita ehkäiseviä toimenpiteitä tai pitkäaikaista hoitoa ole olemassa. Toistaiseksi ei ole tehty tutkimusta, jossa verrattaisiin erilaisia ​​säteilytystekniikoita, nimittäin intensiteettimoduloitua fotoni-RT:tä (IMRT), kokoaivojen RT:tä (WBRT) ja stereotaktista radiokirurgiaa (CyberKnife), BT-potilailla BBB-patofysiologian tai immunologisen näkökulmasta. näkökohdat sekä neurogeneesi, neuroplastisuus. Nämä menetelmät perustuvat yksityiskohtaiseen ymmärrykseen säteilyannos-tilavuusvaikutuksista, jotka yhdistävät neurokognitiivisten ja toiminnallisten häiriöiden esiintyvyyden ja vakavuuden normaalien aivojen tiettyyn tilavuuteen ja morfologiaan. Mahdollisia selityksiä kognition ja käyttäytymisen säilymiselle ovat pikkuaivojen, etu- ja tempo-parietaalilohkojen, hippokampus-mammillarykompleksin ja muiden supratentoriaalisten alueiden joustavuus. Säteilyn tiedetään nykyään estävän esisolujen proliferaatiota ja niiden erilaistumista hermosoluiksi. Suhteellisen äskettäin löydetty hermoston kantasolut erillisillä aivojen alueilla on sysäys viimeisimmän mahdollisen säteilykohteen takana. Varhaiset muutokset karkean anatomisen tason alapuolella, mukaan lukien neurogeneesin heikkeneminen, mikroverisuonivauriot, valkoisen aineen eheyden hienovarainen menetys ja hermosolujen morfofysiologian häiriöt, voivat olla vuorovaikutuksessa ja asteittain muuttaa hermosolujen kantasolujen markkinarakoja haitaten hermosolujen toimintaa, elinkelpoisuutta ja kantasolujen erilaistumista. . Siksi tutkijat tarkkailevat perusteellisesti neurogeneesin mekanismia ja mahdollista hermosolujen suojauksen ja hermoston regeneraation paranemista BT-potilailla, jotka saavat erilaisia ​​RT-muotoja. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että terveiden ihmisten fyysinen harjoittelu liittyy lisääntyneeseen rakenteelliseen ja toiminnalliseen eheyteen alueilla, jotka ovat päällekkäisiä aivojen toimintojen kanssa, mukaan lukien otsa-, motorinen aivokuori ja pikkuaivot. Tarkka neurobiologinen mekanismi kuntoutuksen kognitiivisille vaikutuksille on edelleen tuntematon, mutta laaja jyrsijäkirjallisuus tukee suojaavien neurotrofiinien keskeistä roolia. Niiden on osoitettu helpottavan uusien hermosolujen tuotantoa aivotursossa, edistävän synaptista plastisuutta aivokuoressa ja lisäävän kasvua ja hermoston verisuonten suojaaminen ja ehdottaa, että liikunta voi edistää yhteyksien muodostumista ja vahvistumista hippokampuksen ja sen laajalle levinneiden aivokuoren yhteyksien välillä, mikä parantaa kognitiivista ja käyttäytymistoimintaa. Onkologisen hoidon aikana BT-potilaiden kuntoutusharjoituksen aikana aktivoidut aivojen spesifiset rakenne- ja toiminta-alueet ovat kuitenkin edelleen suurelta osin määrittelemättömiä. Tässä hankkeessa saadut tutkimustulokset antavat uutta tietoa keskushermoston metabolisista ja rakenteellisista reiteistä RT:n yhteydessä ja antavat myös pohjan onkologian regeneratiivisen lääketieteen kehitykselle.

Työsuunnitelma Tutkijat suorittavat tutkimuksen Suur-Puolan syöpäkeskuksessa. Osallistujat otetaan mukaan tähän tutkimukseen Sädehoidon osaston tutkimuskriteerien mukaisesti onkologin (lääkärin) suorittaman lääketieteellisen arvioinnin jälkeen. Kaikkien koehenkilöiden arviointi suoritetaan: lähtötilanteessa (T0), kuukausi RT:n jälkeen (T1) ja kontrolli (T2) - 3 kuukautta RT:n jälkeen ja viimeinen (T3) - 6 kuukautta RT:n jälkeen (ellei tilanne ole huonontunut terveydentila, joka tekee arvioinnin mahdottomaksi, tai kuolema). Tutkijat seuraavat potilaita seuraavasti:

A. Potilaan veriseerumin analyysi: 1/ BBB-häiriön markkerit: S-100β ja verenkierrossa olevat tiiviiseen liitokseen liittyvät proteiinit (occludin, claudin-5, zonula occludens-1); 2/ tekijät, jotka voivat vaikuttaa neuroplastisuuteen - neurotrofiinien immuunisolutuotanto esim. aivoista peräisin oleva neurotrofinen tekijä, beeta-hermokasvutekijä, neurotrofiini-3, neurotrofiini-4/5; 3/ karnosinaasin ja sen isoentsyymien aktiivisuus; 4/ onconeuraaliset vasta-aineet (anti-Hu, anti-Ri, anti-Yo, anti-Ma/Ta, anti-Cv2 ja anti-amfifysiini sekä anti-myeliini, anti-MAG, anti-GAD) ja anti-surface hermosolujen antigeenit (anti-NMDA, anti-AMPA, anti-GABA, anti-DPPX, anti-LGI1, anti-CASPR) korrelaatioiden tutkimiseksi BT-, RT- ja mahdollisten paraneoplastisten oireyhtymien tai kognitiivisten heikentymien kanssa.

B. Aivorakenteiden arviointi ja valittujen aivorakenteiden tilavuustestaus.

C. Kognitiivinen ja toiminnallinen arviointi kliinisillä testeillä. Kaikki osallistujaryhmät, joita hoidetaan erilaisilla RT-tekniikoilla (kolme ryhmää), jaetaan satunnaisesti kahteen alaryhmään: harjoituksen alaryhmään - EG (nämä ovat potilaat, joilla on säännöllinen kognitiivinen ja fyysinen koulutus) ja toinen alaryhmä (kontrolliryhmä - CG).

Suunnitellussa tutkimuksessa riskianalyysi yhdistetään siihen, että tavoiteltua potilasmäärää ei saavuteta (tutkijat laajentavat rekrytointipoolia lisäksi syöpäsairaaloihin) tai keskeyttämisasteen lisäämiseen (osallistujille ja kliinikoille tarjotaan motivoivaa tietoa). Suur-Puolan syöpäkeskuksessa on erittäin moderni tutkimusinfrastruktuuri, joka mahdollistaa ehdotetun hankkeen toteuttamisen.

Tutkimusmenetelmät Poznanin lääketieteellisen yliopiston eettinen komitea hyväksyi tutkimusprotokollan (nro 703/18), ja jokaiselle rekrytoidulle osallistujalle annetaan kirjallinen tietoinen suostumus. Tutkijat rekisteröivät BT-potilaita käyttämällä Maailman terveysjärjestön CNS-kasvainten luokituksen päivitettyä vuoden 2016 versiota, joka käyttää molekyyliparametreja ja histologiaa pääkasvainkategorioiden määrittämiseen ensimmäistä kertaa. Tutkijat analysoivat 150 potilasta yhdessä kolmen eri keskushermostoryhmän kasvainten kanssa: III ja IV aivokasvainryhmistä sekä metastaattiset kasvaimet. Tutkimukseen osallistuu RT-hoitoon ilmoittautuneita BT-potilaita, jotka ovat 18-70-vuotiaita ja jotka ovat hyvässä yleisessä terveydentilassa (itäisen yhteistyön onkologian ryhmän 0-2 mukaan) saatuaan tietoisen suostumuksen tutkimukseen osallistumiselle. Tutkijat aikovat sulkea pois potilaat, joilla on useita kasvaimia (> 2), joilla on psykologisia tai psyykkisiä sairauksia, joita hoidetaan farmakologisesti tai joilla on muita neurologisia häiriöitä (esim. sclerosis multiplex, Parkinsonin tauti, aivokalvontulehdus jne.) tai merkittävä kliininen verenkiertohäiriö (> III NYHA). Ilmoittautuneita potilaita hoidetaan yhdellä kolmesta RT-tekniikasta sädehoidon osastolla: 1) CyberKnife, joka perustuu tarkkaan 3D-kuvaukseen ja lokalisointiin, joka toimittaa ablatiivisia säteilyannoksia kasvaimeen ja voi merkittävästi vähentää altistumista terveelle aivokudokselle ( 18 Gy annosta kohti kokonaisannokseen 66 Gy) tai 2) IMRT käyttämällä tavanomaista fraktiointia 1,8 Gy päivässä kokonaisannokseen 54 Gy tai 2 Gy annosta kohti kokonaisannokseen 60 Gy) tai 3) WBRT hoitovaihtoehtona metastaattisille kasvaimille - käytetty fraktiointiaikataulu on 30 Gy toimitettuna 10 fraktiossa tai 20 Gy 5 päivässä. EG:hen satunnaisesti valitut osallistujat suorittavat kognitiivista ja fyysistä harjoittelua (120 min/5 kertaa viikossa tutkimushavainnoinnin aikana), jonka toteuttavat tähän hankkeeseen palkattava kuntoutushenkilökunta: fysioterapeutti ja neuropsykologi. Neuropsykologisessa kuntoutuksessa tutkijat käyttävät RehaCom-järjestelmää - erityisiä neurokognitiivisia ohjelmia ja ohjelmistoja. RT:n aikana EG tekee fyysistä harjoittelua (kuten pyöräilyä, juoksua oikein kalibroiduilla laitteilla sekä hermo-lihasharjoituksia kehittyneellä teknisellä työkalulla - Neuroforma-tietokoneohjelmistolla) maksimisykkeellä 70 % HRmax. RT:n jälkeen EG:n osallistujat tekevät erityistä harjoittelua kotona sairaalan henkilökunnan valvonnassa. CG:n osallistujille tarjotaan normaalia sairaalahoitoa RT:n aikana, ja seuraavaksi he suorittavat normaalia päivittäistä toimintaa kotona. Tutkimuksen arviointisuunnitelman mukaan kaikkia osallistujia tarkkaillaan ennen ja jälkeen RT:n päättymisen sekä kontrollikäyntien aikana (T2, T3) syöpäkeskuksessa. Potilaiden verinäytteet otetaan laboratorioosastolla aamulla ennen aamiaista tutkimussuunnitelman mukaisesti. Tutkijat arvioivat yksittäisiä markkereita radiobiologian laitoksella yhteistyössä Poznanin lääketieteellisen yliopiston neurokemian ja neuropatologian laitoksen kanssa, koska radiobiologian laboratorio on täysin varustettu kaikilla tämän projektin toteuttamiseen tarvittavilla erikoistuneilla korkean teknologian instrumenteilla. . Syöpäkeskuksen kuntoutusosastolla arvioidaan kaikkia tutkimukseen osallistuneita kognitiivisen ja fyysisen toiminnan kannalta. Kognitiivisten testien raakatuloksia verrataan julkaistuihin normatiivisiin arvoihin iän ja koulutuksen mukaan. Tutkijat sisällyttävät tutkimuksen arviointiin käyttämällä Mini-Mental State Examination -tutkimusta (MMSE), Bentonin visuaalisen säilytystestin (BVRT), Kalifornian sanallisen oppimisen testiä (CVLT), värikokeiden testiä (CTT), Wisconsinin korttilajittelutestiä (WCST). ), Trail Making Test A ja B (TMT A & B), Montreal Cognitive Assessment (MoCA) 7.2-asteikko ja Addenbrooken Cognitive Examination III (ACE III) -testi sekä Psychology Experiment Building Language (PEBL) -ohjelmisto objektiiviseen arviointiin valitut kognitiiviset ja käyttäytymistoiminnot. Fyysisen, psyykkisen ja sosiaalisen toiminnan yleisessä arvioinnissa tutkijat käyttävät toiminnallisen riippumattomuuden mitta-asteikkoa (FIM). Tämä on ennennäkemätön tutkimus, joka tuottaa ainutlaatuisia tuloksia neurotieteessä syövän hoitoprosessissa nykyaikaisilla tekniikoilla.