Le disfunzioni cognitivo-comportamentali e il potenziale di neuroplasticità nei pazienti con tumori cerebrali durante la radioterapia (REHABrain)

Ogni anno, migliaia di pazienti in tutto il mondo vengono sottoposti a radioterapia (RT) per tumori cerebrali primari (BT) e metastasi cerebrali originate da tumori extracranici. Il danno da radiazioni è multifattoriale ed è caratterizzato ad es. anomalie vascolari, infiammazione, gliosi, demielinizzazione e, spesso a dosi elevate, necrosi della sostanza bianca. Il trattamento standard della BT include radiazioni a megavoltaggio ad alta dose alla volta cranica, ma il 50-90% dei sopravvissuti complessivi mostra problemi cognitivi e disfunzione funzionale. La sindrome cognitiva da radiazioni è ancora poco conosciuta e non esiste una prevenzione efficace o un trattamento a lungo termine. Pertanto, gli investigatori analizzeranno marcatori molecolari specifici che possono avere una relazione con i cambiamenti morfologici nel cervello, il suo ruolo segreto e immunologico, nonché la funzione cognitiva e postuleranno che manifestazioni precoci precedentemente non rilevate e relativamente sottili di danni da irradiazione al sistema nervoso centrale possono sinergizzare nel tempo per formare anomalie macro e microstrutturali. I ricercatori intendono corroborare l'ipotesi che il deterioramento delle funzioni cognitive e motorie nei pazienti sottoposti a RT possa essere limitato. Nello studio, i ricercatori valuteranno quantitativamente e oggettivamente gli effetti dell'esercizio sull'attività cerebrale durante l'allenamento cognitivo e fisico nei pazienti BT trattati con RT. Pertanto, gli obiettivi specifici includono: 1. Analisi del meccanismo molecolare nella rottura della BBB. 2. Analisi multidimensionale di marcatori specifici di neuroplasticità, anticorpi onconeurali ecc. 3. Valutazione del volume delle strutture cerebrali e della loro morfologia. 4. Analisi dei risultati dei test neurocognitivi e funzionali.

Importanza del progetto Il gruppo di lavoro Response Assessment in Neuro-Oncology ha raccomandato che l'esito neurocognitivo debba essere considerato uno degli endpoint primari negli studi clinici sulla BT. Nonostante l'importanza e la chiara preoccupazione per il declino cognitivo indotto dalle radiazioni, la fisiopatologia che guida la progressione di questa sindrome rimane poco conosciuta e non esistono misure preventive efficaci o trattamenti a lungo termine. Ad oggi, non sono stati condotti studi che confrontino diverse tecniche di irradiazione, vale a dire RT fotonica modulata in intensità (IMRT), RT cervello intero (WBRT) e radiochirurgia stereotassica (CyberKnife), nei pazienti con BT nell'aspetto della patofisiologia della BBB o immunologica aspetti, così come la neurogenesi, la neuroplasticità. Questi metodi si baseranno su una comprensione dettagliata degli effetti dose-volume delle radiazioni, che collegano l'incidenza e la gravità del danno neurocognitivo e funzionale a specifici volumi e morfologia del cervello normale. Possibili spiegazioni per la conservazione della cognizione e del comportamento includono la resilienza del cervelletto, dei lobi frontali e tempo-parietali, del complesso ippocampo-mammillare e di altre regioni sopratentoriali. È ormai noto che le radiazioni sopprimono la proliferazione delle cellule progenitrici e la loro differenziazione in neuroni. La scoperta relativamente recente di cellule staminali neurali in aree discrete del cervello è l'impulso dietro il più recente potenziale bersaglio per le radiazioni. I primi cambiamenti al di sotto del livello anatomico grossolano, tra cui un declino della neurogenesi, danni microvascolari, sottile perdita di integrità della sostanza bianca e disturbi della morfofisiologia neuronale, possono interagire e alterare progressivamente le nicchie delle cellule staminali neuronali per impedire la funzione neuronale, la vitalità e la differenziazione delle cellule progenitrici . Pertanto, i ricercatori osserveranno a fondo il meccanismo della neurogenesi e il possibile miglioramento della neuroprotezione e della neurorigenerazione nei pazienti con BT sottoposti a varie forme di RT. Precedenti ricerche hanno dimostrato che l'esercizio fisico nelle persone sane è associato a una maggiore integrità strutturale e funzionale nelle regioni che si sovrappongono alle funzioni cerebrali, tra cui la corteccia frontale, motoria e il cervelletto. Il preciso meccanismo neurobiologico degli effetti cognitivi della riabilitazione rimane sconosciuto, tuttavia una vasta letteratura sui roditori sostiene un ruolo centrale delle neurotrofine protettive, che hanno dimostrato di facilitare la produzione di nuovi neuroni nell'ippocampo, promuovere la plasticità sinaptica nella corteccia cerebrale e migliorare la crescita e protezione della neurovascolarizzazione e suggerisce che l'esercizio fisico può promuovere la formazione e il rafforzamento delle connessioni tra l'ippocampo e le sue diffuse connessioni corticali, che migliorano il funzionamento cognitivo e comportamentale. Tuttavia, la struttura specifica del cervello e le regioni funzionali attivate durante l'esercizio riabilitativo nei pazienti con BT durante il trattamento oncologico rimangono ancora in gran parte indefinite. I risultati dello studio ottenuti in questo progetto forniranno nuove conoscenze sui percorsi metabolici e strutturali del SNC nel contesto della RT e forniranno anche le basi per lo sviluppo della medicina rigenerativa in oncologia.

Piano di lavoro Gli investigatori condurranno uno studio nel Greater Poland Cancer Center. I partecipanti saranno arruolati in questo studio secondo i criteri di studio del Dipartimento di Radioterapia dopo la valutazione medica da parte di un oncologo (medico). La valutazione di tutti i soggetti sarà effettuata: al basale (T0), un mese dopo RT (T1) e controllo (T2) - 3 mesi dopo RT e finale (T3) - 6 mesi dopo RT (a meno che non vi sia un deterioramento di salute che rende impossibile la valutazione, o morte). Gli investigatori monitoreranno i pazienti:

A. Analisi del siero del sangue del paziente: 1/ marcatori di interruzione della BBB: S-100β e proteine ​​circolanti correlate alla giunzione stretta (occludina, claudin-5, zonula occludens-1); 2/ fattori con potenziale effetto sulla neuroplasticità - produzione di neurotrofine da parte delle cellule immunitarie, ad es. fattore neurotrofico derivato dal cervello, fattore di crescita beta-nervoso, neurotrofina-3, neurotrofina-4/5; 3/ attività della carnosinasi e dei suoi isoenzimi; 4/ Anticorpi onconeurali (anti-Hu, anti-Ri, anti-Yo, anti-Ma/Ta, anti-Cv2 e anti-anfifisina nonché anti-mielina, anti-MAG, anti-GAD) e anti-superficie antigeni neuronali (anti-NMDA, anti-AMPA, anti-GABA, anti-DPPX, anti-LGI1, anti-CASPR) per indagare correlazioni con tipi di BT, RT e possibili sindromi paraneoplastiche o deterioramento cognitivo.

B. Valutazione delle strutture cerebrali e test del volume di strutture cerebrali selezionate.

C. Valutazione cognitiva e funzionale mediante test clinici. Tutti i gruppi di partecipanti trattati con diverse tecniche RT (tre gruppi) saranno divisi casualmente in due sottogruppi: sottogruppo di esercizi - EG (questi sono i pazienti che avranno un regolare allenamento cognitivo e fisico) e secondo sottogruppo (gruppo di controllo - CG).

L'analisi del rischio nello studio pianificato sarà collegata al mancato raggiungimento del numero target di pazienti (gli investigatori allargheranno il pool di reclutamento in ulteriori ospedali oncologici) o aumenteranno il tasso di abbandono (verranno fornite informazioni motivazionali ai partecipanti e ai medici). Il Greater Poland Cancer Center dispone di infrastrutture di ricerca molto moderne che consentono l'esecuzione del progetto proposto.

Metodi di ricerca Il protocollo di studio è stato accettato dal Comitato Etico dell'Università di Scienze Mediche di Poznan (n. 703/18) e ad ogni partecipante reclutato verrà fornito un consenso informato scritto. Gli investigatori arruoleranno pazienti con BT utilizzando l'edizione 2016 aggiornata della Classificazione dei tumori del sistema nervoso centrale dell'Organizzazione mondiale della sanità che utilizza per la prima volta i parametri molecolari e l'istologia per definire le principali categorie di tumori. Gli investigatori analizzeranno 150 pazienti insieme a tre diversi gruppi di tumori del SNC: dai gruppi di tumori cerebrali III e IV e tumori metastatici. Lo studio includerà pazienti con BT arruolati in RT, tra i 18-70 anni, in buone condizioni di salute generale (secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group 0-2), dopo aver ottenuto il consenso informato per la partecipazione allo studio. Gli investigatori stanno pianificando di escludere i pazienti con numerosi tumori (> 2), con malattie psicologiche o psichiatriche trattate farmacologicamente o con altri disturbi neurologici (ad es. sclerosi multipla, morbo di Parkinson, meningite, ecc.) o significativa insufficienza circolatoria clinica (> III NYHA). I pazienti arruolati saranno trattati con una delle tre tecniche RT nel Dipartimento di Radioterapia: 1) CyberKnife, che si basa su immagini e localizzazione 3D precise per fornire dosi ablative di radiazioni al tumore e può ridurre significativamente l'esposizione del tessuto cerebrale sano ( 18 Gy per dose per un totale di 66 Gy) o 2) IMRT utilizzando il frazionamento convenzionale di 1,8 Gy al giorno per una dose totale di 54 Gy o 2 Gy per dose per una dose totale di 60 Gy) o 3) WBRT come scelta terapeutica per i tumori metastatici - il programma di frazionamento utilizzato è 30 Gy erogati in 10 frazioni o 20 Gy in 5 giorni. I partecipanti selezionati in modo casuale per EG eseguiranno un allenamento cognitivo e fisico (120 min./5 volte alla settimana durante l'osservazione dello studio) condotto dal personale riabilitativo che sarà impiegato per questo progetto: fisioterapista e neuropsicologo. Per la riabilitazione neuropsicologica, i ricercatori utilizzeranno il sistema RehaCom, uno speciale programma e software neurocognitivo. Durante la RT, EG eseguirà allenamento fisico (come ciclismo, corsa su attrezzature adeguatamente calibrate ed esercizi di rieducazione neuromuscolare utilizzando uno strumento tecnico avanzato - il software per computer Neuroforma) con una frequenza cardiaca massima al 70% HRmax. Dopo la RT, i partecipanti all'EG eseguiranno un allenamento speciale a casa sotto la supervisione del personale ospedaliero. Ai partecipanti di CG verranno fornite le normali cure ospedaliere durante RT e successivamente svolgeranno una normale attività quotidiana a casa. Secondo il piano di valutazione dello studio, tutti i partecipanti saranno osservati prima e dopo la fine della RT e durante le visite di controllo (T2, T3) presso il centro oncologico. I campioni di sangue dei pazienti saranno raccolti nel Reparto Laboratorio al mattino, prima della colazione secondo il piano di studio. I ricercatori valuteranno i singoli marcatori nel Dipartimento di Radiobiologia in collaborazione con il Dipartimento di Neurochimica e Neuropatologia dell'Università di Scienze Mediche di Poznan, perché il Laboratorio di Radiobiologia è completamente attrezzato con tutti gli strumenti specializzati e ad alta tecnologia necessari per l'esecuzione di questo progetto. . Nel Dipartimento di Riabilitazione del centro oncologico, tutti i partecipanti allo studio saranno valutati in termini di funzionamento cognitivo e fisico. I punteggi dei test cognitivi grezzi saranno confrontati con i valori normativi pubblicati in base all'età e all'istruzione. Gli investigatori includeranno nella valutazione dello studio con l'uso di Mini-Mental State Examination (MMSE), Benton Visual Retention Test (BVRT), California Verbal Learning Test (CVLT), Color trial test (CTT), Wisconsin Card Sorting Test (WCST ), Trail Making Test A e B (TMT A & B), scala Montreal Cognitive Assessment (MoCA) 7.2 e test Addenbrooke's Cognitive Examination III (ACE III), nonché il software Psychology Experiment Building Language (PEBL) per la valutazione obiettiva di determinate funzioni cognitive e comportamentali. Per la valutazione generale della funzione fisica, psicologica e sociale gli investigatori utilizzeranno la scala delle misure di indipendenza funzionale (FIM). Questo sarà uno studio senza precedenti che produrrà risultati unici sulle neuroscienze nel processo di trattamento del cancro con tecniche moderne.