Kognitivně-behaviorální dysfunkce a potenciál neuroplasticity u pacientů s mozkovými nádory během radioterapie (REHABrain)

Každý rok podstoupí tisíce pacientů po celém světě radioterapii (RT) primárních mozkových nádorů (BT) a mozkových metastáz pocházejících z extrakraniálních nádorů. Radiační poškození je multifaktoriální a je charakterizováno kupř. vaskulární abnormality, zánět, glióza, demyelinizace a často při vysokých dávkách nekróza bílé hmoty. Standardní léčba BT zahrnuje vysokodávkové megavoltážní záření do lebeční klenby, ale 50–90 % všech přeživších vykazuje zhoršenou kognici a funkční dysfunkci. Radiační kognitivní syndrom je stále málo pochopen a neexistuje účinná prevence ani dlouhodobá léčba. Vyšetřovatelé proto budou analyzovat specifické molekulární markery, které mohou mít vztah k morfologickým změnám v mozku, jeho sekreční a imunologické roli i kognitivním funkcím a předpokládají, že dříve nedetekované a poměrně jemné rané projevy poškození CNS ozářením se mohou časem synergizovat. vytvářet makro- a mikrostrukturální abnormality. Výzkumníci plánují potvrdit hypotézu, že poškození kognitivních a motorických funkcí u pacientů podstupujících RT může být omezeno. Ve studii budou výzkumníci kvantitativně a objektivně hodnotit účinky cvičení na mozkovou aktivitu během kognitivního a fyzického tréninku u pacientů s BT léčených RT. Specifické cíle proto zahrnují: 1. Analýza molekulárního mechanismu narušení BBB. 2. Multidimenzionální analýza specifických markerů neuroplasticity, onkoneurálních protilátek atd. 3. Stanovení objemu mozkových struktur a jejich morfologie. 4. Analýza výsledků neurokognitivních a funkčních testů.

Význam projektu Pracovní skupina Response Assessment in Neuro-Oncology doporučila, aby byl neurokognitivní výsledek považován za jeden z primárních cílových bodů v klinických studiích BT. Navzdory důležitosti a jasnému znepokojení ohledně poklesu kognitivních funkcí vyvolaného zářením zůstává patofyziologie, která řídí progresi tohoto syndromu, nedostatečně pochopena a neexistují žádná účinná preventivní opatření ani dlouhodobá léčba. Dosud nebyla provedena studie, která by porovnávala různé techniky ozařování, jmenovitě fotonovou RT s modulací intenzity (IMRT), RT celého mozku (WBRT) a stereotaktickou radiochirurgii (CyberKnife), u pacientů s BT z hlediska patofyziologie BBB nebo imunologického aspekty, stejně jako neurogeneze, neuroplasticita. Tyto metody se budou opírat o podrobné pochopení vlivů dávka-objem záření, které spojují výskyt a závažnost neurokognitivního a funkčního poškození se specifickými objemy a morfologií normálního mozku. Možná vysvětlení pro zachování kognice a chování zahrnují odolnost mozečku, frontálních a tempoparietálních laloků, hippocampus-mamilární komplex a další supratentoriální oblasti. Nyní je známo, že záření potlačuje proliferaci progenitorových buněk a jejich diferenciaci na neurony. Relativně nedávný objev nervových kmenových buněk v diskrétních oblastech mozku je impulsem k nejnovějšímu potenciálnímu cíli záření. Časné změny pod hrubou anatomickou úrovní, včetně poklesu neurogeneze, mikrovaskulárního poškození, jemné ztráty integrity bílé hmoty a poruch neuronální morfofyziologie, mohou interagovat a progresivně měnit niky neuronových kmenových buněk, aby bránily neuronální funkci, životaschopnosti a diferenciaci progenitorových buněk. . Vyšetřovatelé proto budou důkladně sledovat mechanismus neurogeneze a možné zlepšení neuroprotekce a neuroregenerace u pacientů s BT podstupujících různé formy RT. Předchozí výzkum ukázal, že fyzické cvičení u zdravých lidí je spojeno se zvýšenou strukturální a funkční integritou v oblastech, které se překrývají s mozkovými funkcemi, včetně frontální, motorické kůry a mozečku. Přesný neurobiologický mechanismus pro kognitivní účinky rehabilitace zůstává neznámý, nicméně rozsáhlá literatura o hlodavcích podporuje ústřední roli ochranných neurotrofinů, u kterých bylo prokázáno, že usnadňují produkci nových neuronů v hippocampu, podporují synaptickou plasticitu v mozkové kůře a zvyšují růst a růst. ochrana neurovaskulatury a naznačuje, že cvičení může podporovat vytváření a posilování spojení mezi hipokampem a jeho rozšířenými kortikálními spojeními, které zlepšují kognitivní a behaviorální funkce. Specifická struktura mozku a funkční oblasti aktivované během rehabilitačního cvičení u pacientů s BT během onkologické léčby však stále zůstávají do značné míry nedefinované. Výsledky studie získané v rámci tohoto projektu poskytnou nové poznatky o metabolických a strukturálních drahách CNS v kontextu RT a také poskytnou základ pro rozvoj regenerativní medicíny v onkologii.

Pracovní plán Výzkumníci provedou studii v Greater Poland Cancer Centre. Účastníci budou do této studie zařazeni podle studijních kritérií z Radioterapeutického oddělení po lékařském posouzení onkologem (lékařem). Hodnocení všech subjektů bude provedeno: na začátku (T0), jeden měsíc po RT (T1) a kontroly (T2) - 3 měsíce po RT a konečné (T3) - 6 měsíců po RT (pokud nedojde ke zhoršení zdraví znemožňující posouzení nebo smrt). Vyšetřovatelé budou pacienty sledovat takto:

A. Analýza krevního séra pacienta: 1/ markery narušení BBB: S-100β a cirkulující proteiny související s těsným spojením (ocludin, claudin-5, zonula occludens-1); 2/ faktory s potenciálním vlivem na neuroplasticitu - imunitní buňka produkce neurotrofinů např. neurotrofní faktor odvozený z mozku, růstový faktor beta-nervů, neurotrofin-3, neurotrofin-4/5; 3/ aktivita karnosinázy a jejích izoenzymů; 4/ onkoneurální protilátky (anti-Hu, anti-Ri, anti-Yo, anti-Ma/Ta, anti-Cv2 a anti-amfifyzin a také anti-myelin, anti-MAG, anti-GAD) a anti-povrchové neuronální antigeny (anti-NMDA, anti-AMPA, anti-GABA, anti-DPPX, anti-LGI1, anti-CASPR) ke zkoumání korelací s typy BT, RT a možnými paraneoplastickými syndromy nebo kognitivní poruchou.

B. Posouzení mozkových struktur a objemové testování vybraných mozkových struktur.

C. Kognitivní a funkční hodnocení pomocí klinických testů. Všechny zúčastněné skupiny léčené různými technikami RT (tři skupiny) budou náhodně rozděleny do dvou podskupin: cvičební podskupina - EG (to jsou pacienti, kteří budou mít pravidelný kognitivní a fyzický trénink) a druhá podskupina (kontrolní skupina - CG).

Analýza rizik v plánované studii bude spojena s nedosažením cílového počtu pacientů (zkoušející rozšíří náborový fond na další onkologické nemocnice) nebo se zvýšením míry předčasného ukončení (účastníkům a klinikům budou poskytnuty motivační informace). Velkopolské onkologické centrum má velmi moderní výzkumnou infrastrukturu umožňující realizaci navrhovaného projektu.

Metody výzkumu Protokol studie byl přijat Etickou komisí Poznaňské univerzity lékařských věd (č. 703/18) a každý přijatý účastník obdrží písemný informovaný souhlas. Vyšetřovatelé zařadí pacienty s BT pomocí aktualizovaného vydání Klasifikace nádorů CNS Světové zdravotnické organizace z roku 2016, která poprvé používá molekulární parametry a histologii k definování hlavních kategorií nádorů. Výzkumníci budou analyzovat 150 pacientů společně se třemi různými skupinami nádorů CNS: ze skupin III a IV mozkových nádorů a metastatických nádorů. Studie bude zahrnovat pacienty s BT zařazené do RT, mezi 18-70 lety, v dobrém celkovém zdravotním stavu (podle Eastern Cooperative Oncology Group 0-2), po získání informovaného souhlasu s účastí ve studii. Vyšetřovatelé plánují vyloučit pacienty s četnými nádory (> 2), s psychickými nebo psychiatrickými onemocněními léčenými farmakologicky nebo s jinými neurologickými poruchami (např. roztroušená skleróza, Parkinsonova choroba, meningitida atd.), nebo významné klinické oběhové selhání (> III NYHA). Zařazení pacienti budou léčeni jednou ze tří technik RT na oddělení radioterapie: 1) CyberKnife, který se spoléhá na přesné 3D zobrazení a lokalizaci pro dodání ablativních dávek záření do nádoru a může významně snížit expozici zdravé mozkové tkáně ( 18 Gy na dávku do celkových 66 Gy) nebo 2) IMRT s použitím konvenční frakcionace 1,8 Gy za den do celkové dávky 54 Gy nebo 2 Gy na dávku do celkové dávky 60 Gy) nebo 3) WBRT jako volba léčby pro metastatické nádory - použitý plán frakcionace je 30 Gy dodávaných v 10 frakcích nebo 20 Gy za 5 dní. Účastníci náhodně vybraní do EG provedou kognitivní a fyzický trénink (120 min./5 krát týdně během pozorování studie) vedená rehabilitačním personálem, který bude pro tento projekt zaměstnán: fyzioterapeut a neuropsycholog. Pro neuropsychologickou rehabilitaci budou vyšetřovatelé využívat systém RehaCom – speciální neurokognitivní programy a software. Během RT bude EG provádět fyzický trénink (jako je jízda na kole, běh na správně kalibrovaném zařízení a také neuromuskulární reedukační cvičení pomocí pokročilého technického nástroje - počítačového softwaru Neuroforma) s maximální tepovou frekvencí do 70% HRmax. Po RT budou účastníci EG absolvovat speciální cvičební trénink doma pod dohledem nemocničního personálu. Účastníkům z CG bude během RT poskytnuta běžná nemocniční péče a dále budou provádět běžnou denní aktivitu doma. Podle plánu hodnocení studie budou všichni účastníci pozorováni před a po ukončení RT a během kontrolních návštěv (T2, T3) v onkologickém centru. Vzorky krve pacientům budou odebírány na laboratorním oddělení ráno před snídaní podle plánu studie. Vyšetřovatelé budou vyhodnocovat jednotlivé markery na katedře radiobiologie ve spolupráci s katedrou neurochemie a neuropatologie Poznaňské univerzity lékařských věd, protože radiobiologická laboratoř je plně vybavena všemi specializovanými, high-tech přístroji potřebnými pro realizaci tohoto projektu. . Na Klinice rehabilitace v onkologickém centru budou všichni účastníci studie hodnoceni z hlediska kognitivních a fyzických funkcí. Nezpracované výsledky kognitivních testů budou porovnány s publikovanými normativními hodnotami podle věku a vzdělání. Vyšetřovatelé zahrnou do hodnocení studie s použitím Mini-Mental State Examination (MMSE), Bentonova testu vizuální retence (BVRT), Kalifornského testu verbálního učení (CVLT), testu barevných zkoušek (CTT), testu Wisconsin Card Sorting Test (WCST). ), Trail Making Test A a B (TMT A & B), Montreal Cognitive Assessment (MoCA) 7,2 škála a Addenbrooke's Cognitive Examination III (ACE III) test a také software Psychology Experiment Building Language (PEBL) pro objektivní hodnocení vybrané kognitivní a behaviorální funkce. Pro obecné posouzení fyzické, psychologické a sociální funkce budou vyšetřovatelé používat stupnici FIM (Functional Independence Measures). Půjde o bezprecedentní studii, která přinese jedinečné výsledky o neurovědách v procesu léčby rakoviny moderními technikami.