방사선 치료 중 뇌종양 환자의 인지행동장애와 신경가소성의 가능성 (REHABrain)

매년 전 세계적으로 수천 명의 환자가 원발성 뇌종양(BT) 및 두개외 종양에서 비롯된 뇌 전이에 대한 방사선 요법(RT)을 받습니다. 방사선 손상은 다인성이며 다음과 같은 특징이 있습니다. 혈관 이상, 염증, 신경교증, 탈수초, 그리고 종종 고용량에서 백질 괴사. BT의 표준 치료에는 두개골 천장에 고용량의 메가볼트 방사선이 포함되지만 전체 생존자의 50-90%는 인지 장애 및 기능 장애를 나타냅니다. 방사선 인지 증후군은 아직 제대로 이해되지 않았으며 효과적인 예방법이나 장기적인 치료 방법도 없습니다. 따라서 연구자들은 뇌의 형태학적 변화, 뇌의 비밀 및 면역학적 역할, 인지 기능과 관련이 있을 수 있는 특정 분자 마커를 분석하고 이전에 감지되지 않았으며 상대적으로 미묘한 CNS에 대한 방사선 손상의 초기 징후가 시간이 지남에 따라 시너지 효과를 낼 수 있다고 가정합니다. 거시적 및 미세 구조적 이상을 형성합니다. 연구자들은 RT를 받는 환자의 인지 및 운동 기능 손상이 제한될 수 있다는 가설을 확증할 계획입니다. 연구에서 연구자들은 RT로 치료받은 BT 환자의 인지 및 신체 훈련 중 뇌 활동에 대한 운동의 효과를 정량적이고 객관적으로 평가할 것입니다. 따라서 구체적인 목표는 다음과 같습니다. 1. BBB 파괴의 분자 메커니즘 분석. 2. 특정 신경가소성 마커, onconeural-antibodies 등의 다차원 분석. 3. 뇌 구조 및 형태의 부피 평가. 4. 신경인지 및 기능 검사 결과 분석.

프로젝트의 의의 신경종양학 워킹 그룹의 반응 평가는 신경인지 결과가 BT 임상 시험의 주요 종점 중 하나로 고려되어야 한다고 권고했습니다. 방사선 유발 인지 저하에 대한 중요성과 명확한 우려에도 불구하고 이 증후군의 진행을 주도하는 병리생리학은 제대로 이해되지 않고 있으며 효과적인 예방 조치나 장기 치료가 없습니다. 현재까지 BBB의 병태생리학적 측면이나 면역학적 측면에서 BT 환자에서 강도 변조 광자 RT(IMRT), 전뇌 RT(WBRT) 및 정위 방사선 수술(CyberKnife)과 같은 다양한 방사선 조사 기술을 비교한 연구는 없습니다. 측면뿐만 아니라 신경 발생, 신경 가소성. 이러한 방법은 신경인지 및 기능 장애의 발생률과 심각도를 정상 뇌의 특정 부피 및 형태와 연결하는 방사선량-부피 효과에 대한 상세한 이해에 의존할 것입니다. 인지 및 행동의 보존에 대한 가능한 설명에는 소뇌, 전두엽 및 측두엽, 해마-유두 복합체 및 기타 천막 상부 영역의 탄력성이 포함됩니다. 방사선은 이제 전구 세포의 증식과 뉴런으로의 분화를 억제하는 것으로 알려져 있습니다. 뇌의 개별 영역에서 비교적 최근에 발견된 신경 줄기 세포는 방사선에 대한 가장 최근의 잠재적 표적 뒤에 있는 원동력입니다. 신경발생의 감소, 미세혈관 손상, 백질 완전성의 미묘한 손실, 신경 형태생리학의 교란을 포함하여 전체 해부학적 수준 이하의 초기 변화는 신경 줄기 세포 적소를 상호 작용하고 점진적으로 변경하여 신경 기능, 생존력 및 전구 세포 분화를 방해할 수 있습니다. . 따라서 연구자들은 다양한 형태의 RT를 받는 BT 환자에서 신경 발생의 메커니즘과 신경 보호 및 신경 재생의 가능한 개선 가능성을 철저히 관찰할 것입니다. 이전 연구에서는 건강한 사람들의 신체 운동이 전두엽, 운동 피질 및 소뇌를 포함하여 뇌 기능과 겹치는 영역의 구조적 및 기능적 무결성 증가와 관련이 있음을 보여주었습니다. 재활의 인지 효과에 대한 정확한 신경생물학적 메커니즘은 알려지지 않았지만 방대한 설치류 문헌은 해마에서 새로운 뉴런의 생성을 촉진하고 대뇌 피질에서 시냅스 가소성을 촉진하며 성장 및 신경 혈관계 보호 및 운동이 해마와 광범위한 피질 연결 사이의 연결 형성 및 강화를 촉진하여 인지 및 행동 기능을 향상시킬 수 있음을 시사합니다. 그러나 종양 치료 중 BT 환자의 재활 운동 중에 활성화되는 특정 뇌 구조 및 기능 영역은 여전히 ​​대부분 정의되지 않은 상태로 남아 있습니다. 이 프로젝트에서 얻은 연구 결과는 RT의 맥락에서 CNS의 대사 및 구조적 경로에 대한 새로운 지식을 제공하고 종양학에서 재생 의학 개발의 기초를 제공할 것입니다.

작업 계획 조사관은 그레이터 폴란드 암 센터에서 연구를 수행할 것입니다. 참가자는 종양 전문의(의사)의 의학적 평가 후 방사선 치료부의 연구 기준에 따라 이 연구에 등록됩니다. 모든 피험자에 대한 평가가 수행됩니다: 기준선(T0), RT 후 1개월(T1) 및 대조군(T2) - RT 후 3개월 및 최종(T3) - RT 후 6개월(악화가 없는 경우) 평가를 불가능하게 만드는 건강 또는 사망). 조사관은 다음을 통해 환자를 모니터링합니다.

A. 환자의 혈청 분석: 1/ BBB 파괴 마커: S-100β 및 순환하는 밀착 연접 관련 단백질(occludin, claudin-5, zonula occludens-1); 2/ 신경가소성에 잠재적인 영향을 미치는 요인 - 뉴로트로핀의 면역 세포 생성 예. 뇌 유래 신경 영양 인자, 베타 신경 성장 인자, 뉴로트로핀-3, 뉴로트로핀-4/5; 3/ 카르노시나제 및 동종 효소의 활성; 4/ onconeural 항체 (anti-Hu, anti-Ri, anti-Yo, anti-Ma/Ta, anti-Cv2, anti-amphiphysin 뿐만 아니라 anti-myelin, anti-MAG, anti-GAD) 및 anti-surface 신경 항원(항-NMDA, 항-AMPA, 항-GABA, 항-DPPX, 항-LGI1, 항-CASPR) 유형과 BT, RT 및 가능한 부신생물 증후군 또는 인지 장애와의 상관관계를 조사합니다.

B. 선택된 뇌 구조의 뇌 구조 평가 및 용적 테스트.

C. 임상 테스트를 사용한 인지 및 기능 평가. 다른 RT 기술로 치료받은 모든 참가자 그룹(3개 그룹)은 무작위로 두 개의 하위 그룹으로 나뉩니다: 운동 하위 그룹 - EG(정기적인 인지 및 신체 훈련을 받을 환자) 및 두 번째 하위 그룹(대조 그룹 - CG).

계획된 연구의 위험 분석은 목표 환자 수에 도달하지 못하는 것과 연결될 것입니다(조사관은 추가로 암 병원에 걸쳐 모집 풀을 확대할 것임) 또는 중퇴율 증가(참가자 및 임상의에게 동기 부여 정보가 제공됨). 그레이터 폴란드 암 센터는 제안된 프로젝트를 실행할 수 있는 매우 현대적인 연구 인프라를 갖추고 있습니다.

연구 방법 연구 프로토콜은 Poznan University of Medical Sciences의 윤리 위원회(No. 703/18)에서 승인되었으며 각 모집 참가자는 서면 동의서를 받게 됩니다. 연구자들은 처음으로 주요 종양 범주를 정의하기 위해 분자 매개변수와 조직학을 사용하는 세계보건기구 CNS 종양 분류의 업데이트된 2016년판을 사용하여 BT 환자를 등록할 것입니다. 연구자들은 III 및 IV 뇌종양 그룹과 전이성 종양의 세 가지 다른 CNS 종양 그룹과 함께 150명의 환자를 분석할 것입니다. 이 연구에는 연구 참여에 대한 정보에 입각한 동의를 얻은 후 좋은 일반 건강 상태(Eastern Cooperative Oncology Group 0-2에 따름)인 18-70세 사이의 RT에 등록된 BT 환자가 포함됩니다. 연구자들은 다수의 종양(> 2), 약리학적으로 치료되는 심리적 또는 정신 질환 또는 기타 신경학적 장애(예: 다발성 경화증, 파킨슨병, 수막염 등), 또는 심각한 임상적 순환 장애(> III NYHA). 등록된 환자는 방사선 치료과의 세 가지 RT 기술 중 하나로 치료를 받게 됩니다. 1) CyberKnife는 정밀한 3D 이미징 및 국소화에 의존하여 종양에 절제 선량의 방사선을 전달하고 건강한 뇌 조직의 노출을 크게 줄일 수 있습니다. 선량당 18Gy에서 총 66Gy까지) 또는 2) 총 선량 54Gy에서 일일 1.8Gy의 기존 분할을 사용하는 IMRT 또는 총 선량 60Gy에서 선량당 2Gy) 또는 3) 전이성 종양에 대한 치료 선택으로 WBRT - 사용된 분할 일정은 10분할로 전달되는 30Gy 또는 5일에 20Gy입니다. EG에 무작위로 선정된 참여자는 인지 및 신체 훈련을 수행합니다(120분/5회). 이 프로젝트에 고용될 재활 직원인 물리치료사 및 신경심리학자가 실시한 연구 관찰 중 주당 회. 신경심리학적 재활을 위해 연구자들은 특별한 신경인지 프로그램 및 소프트웨어인 RehaCom 시스템을 사용할 것입니다. RT 동안 EG는 최대 심박수 70% HRmax로 신체 훈련(예: 적절하게 보정된 장비에서 달리기, 고급 기술 도구인 Neuroforma 컴퓨터 소프트웨어를 사용한 신경근 재교육 운동 등)을 수행합니다. RT 후 EG 참가자는 병원 직원의 감독하에 집에서 특별 운동 훈련을 할 것입니다. CG의 참가자는 RT 동안 정상적인 병원 치료를 받고 다음에는 집에서 정상적인 일상 활동을 수행합니다. 연구 평가 계획에 따라 모든 참가자는 RT 종료 전후 및 암 센터에서 통제 방문(T2, T3) 동안 관찰됩니다. 환자의 혈액 샘플은 연구 계획에 따라 아침 식사 전에 실험실 병동에서 수집됩니다. 조사관은 포즈난 의과 대학의 신경화학 및 신경병리학과와 공동으로 방사선생물학과의 개별 마커를 평가할 것입니다. 방사선생물학 실험실은 이 프로젝트를 실행하는 데 필요한 모든 특수 첨단 장비를 완벽하게 갖추고 있기 때문입니다. . 암 센터의 재활 부서에서 모든 연구 참가자는인지 및 신체 기능 측면에서 평가됩니다. 원시 인지 테스트 점수는 연령 및 교육에 따라 게시된 표준 값과 비교됩니다. 조사관은 MMSE(Mini-Mental State Examination), BVRT(Benton Visual Retention Test), CVLT(California Verbal Learning Test), CTT(Color Trials Test), WCST(Wisconsin Card Sorting Test)를 사용하여 연구 평가에 포함할 것입니다. ), Trail Making Test A 및 B(TMT A & B), Montreal Cognitive Assessment(MoCA) 7.2 scale, Addenbrooke's Cognitive Examination III(ACE III) 테스트 및 Psychology Experiment Building Language(PEBL) 소프트웨어 선택된 인지 및 행동 기능. 신체적, 심리적, 사회적 기능에 대한 일반적인 평가를 위해 조사관은 FIM(Functional Independence Measures) 척도를 사용합니다. 이것은 현대 기술로 암을 치료하는 과정에서 신경과학에 독특한 결과를 낳는 전례 없는 연구가 될 것입니다.