Les dysfonctionnements cognitivo-comportementaux et le potentiel de neuroplasticité chez les patients atteints de tumeurs cérébrales pendant la radiothérapie (REHABrain)

Chaque année, des milliers de patients dans le monde subissent une radiothérapie (RT) pour des tumeurs cérébrales primitives (BT) et des métastases cérébrales provenant de tumeurs extracrâniennes. Les lésions radiologiques sont multifactorielles et se caractérisent par ex. anomalies vasculaires, inflammation, gliose, démyélinisation et souvent à fortes doses, nécrose de la substance blanche. Le traitement standard de la BT comprend un rayonnement mégavoltage à haute dose dans la voûte crânienne, mais 50 à 90 % de l'ensemble des survivants présentent une altération de la cognition et un dysfonctionnement fonctionnel. Le syndrome cognitif radique est encore mal connu et il n'existe pas de prévention efficace ni de traitement à long terme. Par conséquent, les chercheurs analyseront des marqueurs moléculaires spécifiques qui peuvent avoir une relation avec les changements morphologiques dans le cerveau, son rôle secret et immunologique ainsi que la fonction cognitive et postuleront que des manifestations précoces auparavant non détectées et relativement subtiles de dommages par irradiation au SNC peuvent se synergiser au fil du temps. pour former des anomalies macro- et microstructurales. Les chercheurs prévoient de corroborer une hypothèse selon laquelle l'altération des fonctions cognitives et motrices chez les patients subissant une RT peut être limitée. Dans l'étude, les chercheurs évalueront quantitativement et objectivement les effets de l'exercice sur l'activité cérébrale pendant l'entraînement cognitif et physique chez les patients BT traités par RT. Par conséquent, les objectifs spécifiques comprennent : 1. L'analyse du mécanisme moléculaire dans la perturbation de la BHE. 2. Analyse multidimensionnelle de marqueurs spécifiques de neuroplasticité, anticorps onconeuraux, etc. 3. Évaluation du volume des structures cérébrales et de leur morphologie. 4. Analyse des résultats des tests neurocognitifs et fonctionnels.

Importance du projet Le groupe de travail sur l'évaluation de la réponse en neuro-oncologie a recommandé que le résultat neurocognitif soit considéré comme l'un des critères d'évaluation principaux des essais cliniques sur la BT. Malgré l'importance et l'inquiétude manifeste concernant le déclin cognitif radio-induit, la physiopathologie à l'origine de la progression de ce syndrome reste mal comprise et il n'existe pas de mesures préventives efficaces ni de traitements à long terme. À ce jour, il n'y a pas eu d'étude comparant différentes techniques d'irradiation, à savoir la RT à photons modulés en intensité (IMRT), la RT du cerveau entier (WBRT) et la radiochirurgie stéréotaxique (CyberKnife), chez les patients BT sous l'aspect de la physiopathologie de la BHE ou de l'immunologie. aspects, ainsi que la neurogenèse, la neuroplasticité. Ces méthodes s'appuieront sur une compréhension détaillée des effets dose-volume de rayonnement, qui relient l'incidence et la gravité des troubles neurocognitifs et fonctionnels à des volumes et à une morphologie spécifiques du cerveau normal. Les explications possibles de la préservation de la cognition et du comportement incluent la résilience du cervelet, des lobes frontaux et tempo-pariétaux, du complexe hippocampe-mammillaire et d'autres régions supratentorielles. Le rayonnement est maintenant connu pour supprimer la prolifération des cellules progénitrices et leur différenciation en neurones. La découverte relativement récente de cellules souches neurales dans des zones discrètes du cerveau est à l'origine de la cible potentielle la plus récente pour les rayonnements. Les changements précoces en dessous du niveau anatomique brut, y compris une baisse de la neurogenèse, des dommages microvasculaires, une perte subtile de l'intégrité de la substance blanche et des perturbations de la morphophysiologie neuronale, peuvent interagir et modifier progressivement les niches des cellules souches neuronales pour entraver la fonction neuronale, la viabilité et la différenciation des cellules progénitrices . Par conséquent, les chercheurs observeront en profondeur le mécanisme de la neurogenèse et l'amélioration possible de la neuroprotection et de la neurorégénération chez les patients BT subissant diverses formes de RT. Des recherches antérieures ont montré que l'exercice physique chez les personnes en bonne santé est associé à une intégrité structurelle et fonctionnelle accrue dans les régions qui chevauchent les fonctions cérébrales, notamment le cortex frontal, moteur et le cervelet. Le mécanisme neurobiologique précis des effets cognitifs de la rééducation reste inconnu, mais une vaste littérature sur les rongeurs soutient le rôle central des neurotrophines protectrices, dont il a été démontré qu'elles facilitent la production de nouveaux neurones dans l'hippocampe, favorisent la plasticité synaptique dans le cortex cérébral et améliorent la croissance et la croissance. protection de la neurovasculature et suggère que l'exercice peut favoriser la formation et le renforcement des connexions entre l'hippocampe et ses connexions corticales répandues, ce qui améliore le fonctionnement cognitif et comportemental. Cependant, la structure cérébrale spécifique et les régions fonctionnelles activées pendant l'exercice de rééducation chez les patients atteints de TB pendant le traitement oncologique restent encore largement indéfinies. Les résultats de l'étude obtenus dans ce projet fourniront de nouvelles connaissances sur les voies métaboliques et structurelles du SNC dans le contexte de la RT et fourniront également la base pour le développement de la médecine régénérative en oncologie.

Plan de travail Les enquêteurs mèneront une étude dans le Centre de cancérologie de la Grande Pologne. Les participants seront inscrits dans cette étude selon les critères d'étude du Département de radiothérapie après évaluation médicale par un oncologue (médecin). L'évaluation de tous les sujets sera effectuée : au départ (T0), un mois après RT (T1), et contrôle (T2) - 3 mois après RT et final (T3) - 6 mois après RT (sauf en cas de détérioration de santé rendant l'évaluation impossible, ou décès). Les enquêteurs surveilleront les patients en :

A. Analyse du sérum sanguin du patient : 1/ marqueurs de perturbation de la BHE : S-100β et protéines circulantes liées aux jonctions serrées (occludine, claudine-5, zonula occludens-1) ; 2/ facteurs ayant un effet potentiel sur la neuroplasticité - production de neurotrophines par les cellules immunitaires, par ex. le facteur neurotrophique dérivé du cerveau, le facteur de croissance du nerf bêta, la neurotrophine-3, la neurotrophine-4/5 ; 3/ activité de la carnosinase et de ses isoenzymes ; 4/ Anticorps onconeuraux (anti-Hu, anti-Ri, anti-Yo, anti-Ma/Ta, anti-Cv2 et anti-amphiphysine ainsi qu'anti-myéline, anti-MAG, anti-GAD) et anti-surface des antigènes neuronaux (anti-NMDA, anti-AMPA, anti-GABA, anti-DPPX, anti-LGI1, anti-CASPR) pour étudier les corrélations avec les types de BT, RT et d'éventuels syndromes paranéoplasiques ou troubles cognitifs.

B. Évaluation des structures cérébrales et test de volume de structures cérébrales sélectionnées.

C. Évaluation cognitive et fonctionnelle à l'aide de tests cliniques. Tous les groupes de participants traités avec différentes techniques de RT (trois groupes) seront divisés au hasard en deux sous-groupes : sous-groupe d'exercice - EG (ce sont les patients qui auront un entraînement cognitif et physique régulier) et deuxième sous-groupe (groupe de contrôle - CG).

L'analyse des risques dans l'étude prévue sera liée à l'incapacité d'atteindre le nombre cible de patients (les chercheurs élargiront le bassin de recrutement dans d'autres hôpitaux de cancérologie) ou à l'augmentation du taux d'abandon (des informations sur la motivation seront fournies aux participants et aux cliniciens). Le Centre de lutte contre le cancer de la Grande Pologne dispose d'une infrastructure de recherche très moderne permettant l'exécution du projet proposé.

Méthodes de recherche Le protocole d'étude a été accepté par le comité d'éthique de l'Université des sciences médicales de Poznan (n° 703/18) et chaque participant recruté recevra un consentement éclairé écrit. Les chercheurs recruteront des patients atteints de BT en utilisant l'édition 2016 mise à jour de la classification de l'Organisation mondiale de la santé des tumeurs du SNC qui utilise pour la première fois des paramètres moléculaires et l'histologie pour définir les principales catégories de tumeurs. Les chercheurs analyseront 150 patients avec trois groupes différents de tumeurs du SNC : des groupes de tumeurs cérébrales III et IV et des tumeurs métastatiques. L'étude inclura des patients atteints de BT inscrits à la RT, âgés de 18 à 70 ans, en bon état de santé général (selon Eastern Cooperative Oncology Group 0-2), après avoir obtenu le consentement éclairé pour participer à l'étude. Les investigateurs prévoient d'exclure les patients avec de nombreuses tumeurs (> 2), avec des maladies psychologiques ou psychiatriques traitées pharmacologiquement, ou avec d'autres troubles neurologiques (par ex. sclérose multiplex, maladie de Parkinson, méningite, etc.), ou insuffisance circulatoire clinique importante (> III NYHA). Les patients inscrits seront traités avec l'une des trois techniques de radiothérapie du service de radiothérapie : 1) CyberKnife, qui s'appuie sur une imagerie et une localisation 3D précises pour délivrer des doses ablatives de rayonnement à la tumeur, et peut réduire considérablement l'exposition des tissus cérébraux sains ( 18 Gy par dose pour un total de 66 Gy) ou 2) IMRT utilisant un fractionnement conventionnel de 1,8 Gy par jour pour une dose totale de 54 Gy ou 2 Gy par dose pour une dose totale de 60 Gy) ou 3) WBRT comme choix de traitement pour les tumeurs métastatiques - le schéma de fractionnement utilisé est de 30 Gy délivrés en 10 fractions ou 20 Gy en 5 jours. Les participants sélectionnés au hasard pour EG effectueront un entraînement cognitif et physique (120 min./5 fois par semaine pendant l'observation de l'étude) menée par le personnel de réadaptation qui sera employé pour ce projet : physiothérapeute et neuropsychologue. Pour la réhabilitation neuropsychologique, les enquêteurs utiliseront le système RehaCom - un programme et un logiciel neurocognitifs spéciaux. Pendant la RT, EG effectuera un entraînement physique (comme le cyclisme, la course sur un équipement correctement calibré ainsi que des exercices de rééducation neuromusculaire à l'aide d'un outil technique avancé - le logiciel informatique Neuroforma) avec une fréquence cardiaque maximale à 70 % FCmax. Après la RT, les participants à l'EG effectueront un entraînement physique spécial à domicile sous la supervision du personnel hospitalier. Les participants de CG recevront des soins hospitaliers normaux pendant la RT et effectueront ensuite une activité quotidienne normale à la maison. Selon le plan d'évaluation de l'étude, tous les participants seront observés avant et après la fin de la RT, et pendant les visites de contrôle (T2, T3) au centre de cancérologie. Les échantillons de sang des patients seront prélevés dans la salle de laboratoire le matin, avant le petit-déjeuner, conformément au plan d'étude. Les enquêteurs évalueront les marqueurs individuels du Département de radiobiologie en collaboration avec le Département de neurochimie et de neuropathologie de l'Université des sciences médicales de Poznan, car le laboratoire de radiobiologie est entièrement équipé de tous les instruments spécialisés de haute technologie nécessaires à l'exécution de ce projet. . Dans le département de réadaptation du centre de cancérologie, tous les participants à l'étude seront évalués en termes de fonctionnement cognitif et physique. Les résultats bruts des tests cognitifs seront comparés aux valeurs normatives publiées en fonction de l'âge et de l'éducation. Les enquêteurs incluront dans l'évaluation de l'étude l'utilisation du mini-examen de l'état mental (MMSE), du test de rétention visuelle de Benton (BVRT), du test d'apprentissage verbal de Californie (CVLT), du test d'essais de couleur (CTT), du test de tri des cartes du Wisconsin (WCST ), Trail Making Test A et B (TMT A & B), Montreal Cognitive Assessment (MoCA) 7.2 scale, et Addenbrooke's Cognitive Examination III (ACE III) ainsi que le logiciel Psychology Experiment Building Language (PEBL) pour l'évaluation objective de certaines fonctions cognitives et comportementales. Pour l'évaluation générale de la fonction physique, psychologique et sociale, les enquêteurs utiliseront l'échelle des mesures d'indépendance fonctionnelle (FIM). Il s'agira d'une étude sans précédent produisant des résultats uniques sur les neurosciences dans le processus de traitement du cancer avec des techniques modernes.