De kognitive adfærdsmæssige dysfunktioner og potentialet for neuroplasticitet hos hjernetumorpatienter under strålebehandling (REHABrain)

Hvert år gennemgår tusindvis af patienter verden over strålebehandling (RT) for primære hjernetumorer (BT) og hjernemetastaser, der stammer fra ekstrakranielle tumorer. Stråleskade er multifaktoriel og er karakteriseret ved f.eks. vaskulære abnormiteter, betændelse, gliose, demyelinisering og ofte ved høje doser nekrose af hvid substans. Standardbehandling af BT omfatter højdosis megaspændingsstråling til kraniehvælvingen, men 50-90% af de samlede overlevende udviser nedsat kognition og funktionel dysfunktion. Det strålings kognitive syndrom er stadig dårligt forstået, og der er ingen effektiv forebyggelse eller langtidsbehandling. Derfor vil efterforskerne analysere specifikke molekylære markører, som kan have en sammenhæng med morfologiske ændringer i hjernen, dens hemmelige og immunologiske rolle samt kognitiv funktion og postulere, at tidligere uopdagede og forholdsvis subtile tidlige manifestationer af bestrålingsskader på CNS kan synergi over tid. at danne makro- og mikrostrukturelle abnormiteter. Efterforskerne planlægger at bekræfte en hypotese om, at svækkelse af kognitive og motoriske funktioner hos patienter, der gennemgår RT, kan begrænses. I undersøgelsen vil efterforskerne kvantitativt og objektivt evaluere effekten af ​​træning på hjerneaktivitet under kognitiv og fysisk træning hos BT-patienter behandlet med RT. Derfor omfatter specifikke mål: 1. Analyse af den molekylære mekanisme i BBB-forstyrrelser. 2. Multidimensionel analyse af specifikke neuroplasticitetsmarkører, onconeural-antistoffer etc. 3. Vurdering af hjernestrukturernes volumen og deres morfologi. 4. Analyse af resultaterne af neurokognitive og funktionelle tests.

Projektets betydning Arbejdsgruppen Response Assessment in Neuro-Oncology anbefalede, at neurokognitive resultater skulle betragtes som et af de primære endepunkter i BT kliniske forsøg. På trods af vigtigheden og den klare bekymring omkring strålingsinduceret kognitiv tilbagegang, er den patofysiologi, der driver udviklingen af ​​dette syndrom, stadig dårligt forstået, og der er ingen effektive forebyggende foranstaltninger eller langsigtede behandlinger. Til dato har der ikke været nogen undersøgelse, der sammenligner forskellige bestrålingsteknikker, nemlig intensitetsmoduleret foton RT (IMRT), helhjerne RT (WBRT) og stereotaktisk radiokirurgi (CyberKnife), hos BT-patienter i aspektet af patofysiologi af BBB eller immunologisk aspekter, såvel som neurogenese, neuroplasticitet. Disse metoder vil være afhængige af en detaljeret forståelse af strålingsdosisvolumeneffekter, som forbinder forekomsten og sværhedsgraden af ​​neurokognitiv og funktionel svækkelse med specifikke volumener og morfologi af normal hjerne. Mulige forklaringer på bevarelsen af ​​kognition og adfærd omfatter elasticiteten af ​​cerebellum, frontal- og tempo-parietallapper, hippocampus-mammillærkomplekset og andre supratentoriale regioner. Stråling er nu kendt for at undertrykke proliferationen af ​​progenitorceller og deres differentiering til neuroner. Den relativt nylige opdagelse af neurale stamceller i diskrete områder af hjernen er drivkraften bag det seneste potentielle mål for stråling. Tidlige ændringer under det anatomiske bruttoniveau, herunder et fald i neurogenese, mikrovaskulær skade, subtilt tab af hvidt stofs integritet og forstyrrelser af neuronal morfofysiologi, kan interagere og gradvist ændre neuronale stamcelle nicher for at hæmme neuronal funktion, levedygtighed og stamcelledifferentiering . Derfor vil efterforskerne grundigt observere neurogenesemekanismen og den mulige forbedring af neurobeskyttelse og neuroregenerering hos BT-patienter, der gennemgår forskellige former for RT. Tidligere forskning har vist, at fysisk træning hos raske mennesker er forbundet med øget strukturel og funktionel integritet i regioner, der overlapper hjernens funktioner, herunder frontal, motorisk cortex og cerebellum. Den præcise neurobiologiske mekanisme for kognitive effekter af rehabilitering er stadig ukendt, men en omfattende gnaverlitteratur understøtter en central rolle af beskyttende neurotrofiner, som har vist sig at lette produktionen af ​​nye neuroner i hippocampus, fremme synaptisk plasticitet i hjernebarken og øge vækst og beskyttelse af neurovaskulatur og foreslår, at træning kan fremme dannelse og styrkelse af forbindelser mellem hippocampus og dens udbredte kortikale forbindelser, hvilket forbedrer kognitiv funktion og adfærdsfunktion. Imidlertid forbliver de specifikke hjernestrukturer og funktionsområder, der aktiveres under rehabiliteringsøvelser hos patienter med BT under onkologisk behandling, stadig stort set udefinerede. Studieresultaterne opnået i dette projekt vil give ny viden om metaboliske og strukturelle veje i CNS i forbindelse med RT og vil også danne grundlag for udviklingen af ​​regenerativ medicin i onkologi.

Arbejdsplan Efterforskerne vil udføre undersøgelser i Greater Poland Cancer Centre. Deltagerne vil blive optaget i denne undersøgelse i henhold til undersøgelseskriterier fra Institut for Stråleterapi efter medicinsk vurdering af en onkolog (læge). Evaluering af alle forsøgspersoner vil blive udført: ved baseline (T0), en måned efter RT (T1) og kontrol (T2) - 3 måneder efter RT og sidste (T3) - 6 måneder efter RT (medmindre der er en forværring helbred, der gør vurderingen umulig, eller død). Efterforskerne vil overvåge patienterne ved at:

A. Analyse af patientens blodserum: 1/ markører for BBB-afbrydelse: S-100β og cirkulerende tight junction-relaterede proteiner (occludin, claudin-5, zonula occludens-1); 2/ faktorer med potentiel effekt på neuroplasticitet - immuncelleproduktion af neurotrofiner f.eks. hjerneafledt neurotrofisk faktor, beta-nerve vækstfaktor, neurotrofin-3, neurotrofin-4/5; 3/ aktivitet af carnosinase og dets isoenzymer; 4/ onconeurale antistoffer (anti-Hu, anti-Ri, anti-Yo, anti-Ma/Ta, anti-Cv2 og anti-amphiphysin samt anti-myelin, anti-MAG, anti-GAD) og anti-overflade neuronale antigener (anti-NMDA, anti-AMPA, anti-GABA, anti-DPPX, anti-LGI1, anti-CASPR) for at undersøge sammenhænge med typer af BT, RT og mulige paraneoplastiske syndromer eller kognitiv svækkelse.

B. Vurdering af hjernestrukturer og volumentest af udvalgte hjernestrukturer.

C. Kognitiv og funktionel vurdering ved hjælp af kliniske tests. Alle deltagergrupper behandlet med forskellige RT-teknikker (tre grupper) vil tilfældigt opdeles i to undergrupper: træningsundergruppe - EG (det er de patienter, der skal have regelmæssig kognitiv og fysisk træning) og anden undergruppe (kontrolgruppe - CG).

Analyse af risiko i planlagt undersøgelse vil være forbundet med manglende opnåelse af det målrettede antal patienter (efterforskerne vil udvide rekrutteringspuljen på tværs af yderligere kræfthospitaler) eller øge frafaldsraten (motiverende information vil blive givet til deltagere og klinikere). Greater Poland Cancer Center har en meget moderne forskningsinfrastruktur, der gør det muligt at udføre det foreslåede projekt.

Forskningsmetoder Studieprotokollen blev accepteret af den etiske komité ved Poznan University of Medical Sciences (nr. 703/18), og hver rekrutteret deltager vil få et skriftligt informeret samtykke. Efterforskerne vil indskrive patienter med BT ved at bruge den opdaterede 2016-udgave af World Health Organization Classification of Tumors of CNS, som bruger molekylære parametre og histologien til at definere de vigtigste tumorkategorier for første gang. Efterforskerne vil analysere 150 patienter sammen med tre forskellige CNS-grupper af tumorer: fra III og IV hjernetumorgrupper og metastatiske tumorer. Undersøgelsen vil omfatte patienter med BT indskrevet til RT, mellem 18-70 år, med gode generelle helbredsforhold (ifølge Eastern Cooperative Oncology Group 0-2), efter at have opnået informeret samtykke til deltagelse i undersøgelsen. Efterforskerne planlægger at udelukke patienter med talrige tumorer (> 2), med psykologiske eller psykiatriske sygdomme behandlet farmakologisk eller med andre neurologiske lidelser (f. sclerose multiplex, Parkinsons sygdom, meningitis osv.), eller signifikant klinisk kredsløbssvigt (> III NYHA). Tilmeldte patienter vil blive behandlet med en af ​​tre RT-teknikker i afdelingen for stråleterapi: 1) CyberKnife, som er afhængig af præcis 3D-billeddannelse og lokalisering til at levere ablative doser af stråling til tumoren, og som kan reducere eksponeringen af ​​sundt hjernevæv betydeligt ( 18 Gy pr. dosis til i alt 66 Gy) eller 2) IMRT ved anvendelse af konventionel fraktionering på 1,8 Gy pr. dag til total dosis 54 Gy eller 2 Gy pr. dosis til den samlede dosis 60 Gy) eller 3) WBRT som behandlingsvalg for metastatiske tumorer - det anvendte fraktioneringsskema er 30 Gy leveret i 10 fraktioner eller 20 Gy på 5 dage. Deltagere tilfældigt udvalgt til EG vil udføre kognitiv og fysisk træning (120 min./5 gange om ugen under studieobservation) udført af rehabiliteringspersonale, der vil blive ansat til dette projekt: fysioterapeut og neuropsykolog. Til neuropsykologisk rehabilitering vil efterforskerne bruge RehaCom-systemet - et særligt neurokognitivt program og software. Under RT vil EG lave fysisk træning (såsom cykling, løb på korrekt kalibreret udstyr samt neuromuskulære genoptræningsøvelser ved hjælp af avanceret teknisk værktøj - Neuroforma computersoftware) med maksimal puls til 70 %HRmax. Efter RT vil deltagere i EG lave særlig motionstræning i hjemmet under supervision af sygehuspersonalet. Deltagere fra CG vil blive forsynet med normal hospitalsbehandling under RT og derefter udføre en normal daglig aktivitet i hjemmet. Ifølge undersøgelsens evalueringsplan vil alle deltagere blive observeret før og efter afslutningen af ​​RT og under kontrolbesøg (T2, T3) på cancercentret. Patienternes blodprøver vil blive indsamlet på Laboratorieafdelingen om morgenen før morgenmad i henhold til studieplanen. Efterforskerne vil evaluere individuelle markører i Institut for Radiobiologi i samarbejde fra Institut for Neurokemi og Neuropatologi ved Poznan University of Medical Sciences, fordi Radiobiology Laboratory er fuldt udstyret med alle specialiserede, højteknologiske instrumenter, der kræves til udførelsen af ​​dette projekt. . I Afdeling for Rehabilitering i kræftcenter vil alle undersøgelsens deltagere blive evalueret med hensyn til kognitiv og fysisk funktion. Rå kognitive testresultater vil blive sammenlignet med publicerede normative værdier i henhold til alder og uddannelse. Efterforskerne vil inkludere i undersøgelsesevalueringen med brug af Mini-Mental State Examination (MMSE), Benton Visual Retention Test (BVRT), California Verbal Learning Test (CVLT), Color trials test (CTT), Wisconsin Card Sorting Test (WCST) ), Trail Making Test A og B (TMT A & B), Montreal Cognitive Assessment (MoCA) 7.2 skala og Addenbrookes Cognitive Examination III (ACE III) test samt Psychology Experiment Building Language (PEBL) software til objektiv evaluering af udvalgte kognitive og adfærdsmæssige funktioner. Til generel vurdering af fysisk, psykologisk og social funktion vil efterforskerne bruge skalaen Functional Independence Measures (FIM). Dette vil være et hidtil uset studie, der giver unikke resultater inden for neurovidenskab i processen med kræftbehandling med moderne teknikker.