As Disfunções Cognitivo-Comportamentais e o Potencial de Neuroplasticidade em Pacientes com Tumores Cerebrais Durante a Radioterapia (REHABrain)

Todos os anos, milhares de pacientes em todo o mundo são submetidos à radioterapia (RT) para tumores cerebrais primários (BT) e metástases cerebrais originárias de tumores extracranianos. A lesão por radiação é multifatorial e é caracterizada por, e. anormalidades vasculares, inflamação, gliose, desmielinização e, frequentemente, em altas doses, necrose da substância branca. O tratamento padrão da BT inclui alta dose de radiação de megavoltagem para a abóbada craniana, mas 50-90% dos sobreviventes globais apresentam cognição prejudicada e disfunção funcional. A síndrome cognitiva da radiação ainda é pouco compreendida e não há prevenção eficaz ou tratamento a longo prazo. Portanto, os investigadores irão analisar marcadores moleculares específicos que podem ter uma relação com alterações morfológicas no cérebro, seu papel secretor e imunológico, bem como a função cognitiva e postular que manifestações precoces não detectadas anteriormente e comparativamente sutis de dano de irradiação ao SNC podem sinergia ao longo do tempo para formar anormalidades macro e microestruturais. Os investigadores planejam corroborar a hipótese de que o comprometimento das funções cognitivas e motoras em pacientes submetidos à RT pode ser limitado. No estudo, os pesquisadores avaliarão quantitativa e objetivamente os efeitos do exercício na atividade cerebral durante o treinamento cognitivo e físico em pacientes com BT tratados com RT. Portanto, os objetivos específicos incluem: 1. Análise do mecanismo molecular na ruptura da BBB. 2. Análise multidimensional de marcadores específicos de neuroplasticidade, anticorpos onconeurais, etc. 3. Avaliação do volume das estruturas cerebrais e sua morfologia. 4. Análise dos resultados dos testes neurocognitivos e funcionais.

Importância do projeto O grupo de trabalho de Avaliação de Resposta em Neuro-Oncologia recomendou que o resultado neurocognitivo seja considerado um dos objetivos primários em ensaios clínicos de BT. Apesar da importância e clara preocupação com o declínio cognitivo induzido por radiação, a fisiopatologia que conduz à progressão dessa síndrome permanece pouco compreendida e não há medidas preventivas eficazes ou tratamentos de longo prazo. Até o momento, não houve estudo comparando diferentes técnicas de irradiação, ou seja, RT de fótons de intensidade modulada (IMRT), RT de cérebro inteiro (WBRT) e radiocirurgia estereotáxica (CyberKnife), em pacientes com TB no aspecto da fisiopatologia da BHE ou imunológica aspectos, bem como neurogênese, neuroplasticidade. Esses métodos serão baseados em uma compreensão detalhada dos efeitos da dose-volume de radiação, que vinculam a incidência e a gravidade do comprometimento neurocognitivo e funcional a volumes específicos e morfologia do cérebro normal. Possíveis explicações para a preservação da cognição e do comportamento incluem a resiliência do cerebelo, dos lobos frontal e tempo-parietal, do complexo hipocampo-mamilar e outras regiões supratentoriais. A radiação é agora conhecida por suprimir a proliferação de células progenitoras e sua diferenciação em neurônios. A descoberta relativamente recente de células-tronco neurais em áreas discretas do cérebro é o ímpeto por trás do mais recente alvo potencial para radiação. Alterações precoces abaixo do nível anatômico macroscópico, incluindo um declínio na neurogênese, danos microvasculares, perda sutil da integridade da substância branca e distúrbios da morfofisiologia neuronal, podem interagir e alterar progressivamente os nichos das células-tronco neuronais para impedir a função neuronal, a viabilidade e a diferenciação das células progenitoras . Portanto, os pesquisadores observarão minuciosamente o mecanismo da neurogênese e a possível melhora da neuroproteção e neuroregeneração em pacientes com BT submetidos a várias formas de RT. Pesquisas anteriores mostraram que o exercício físico em pessoas saudáveis ​​está associado ao aumento da integridade estrutural e funcional em regiões que se sobrepõem às funções cerebrais, incluindo o frontal, o córtex motor e o cerebelo. O mecanismo neurobiológico preciso para os efeitos cognitivos da reabilitação permanece desconhecido, no entanto, uma vasta literatura sobre roedores apóia um papel central das neurotrofinas protetoras, que demonstraram facilitar a produção de novos neurônios no hipocampo, promover a plasticidade sináptica no córtex cerebral e aumentar o crescimento e proteção da neurovasculatura e sugere que o exercício pode promover a formação e o fortalecimento das conexões entre o hipocampo e suas conexões corticais generalizadas, que melhoram o funcionamento cognitivo e comportamental. No entanto, a estrutura cerebral específica e as regiões funcionais ativadas durante o exercício de reabilitação em pacientes com BT durante o tratamento oncológico ainda permanecem amplamente indefinidas. Os resultados do estudo obtidos neste projeto fornecerão novos conhecimentos sobre as vias metabólicas e estruturais do SNC no contexto da RT e também servirão de base para o desenvolvimento da medicina regenerativa em oncologia.

Plano de trabalho Os investigadores conduzirão o estudo no Centro de Câncer da Grande Polônia. Os participantes serão incluídos neste estudo de acordo com os critérios do estudo do Departamento de Radioterapia após avaliação médica por um oncologista (médico). A avaliação de todos os indivíduos será realizada: na linha de base (T0), um mês após RT (T1) e controle (T2) - 3 meses após RT e final (T3) - 6 meses após RT (a menos que haja uma deterioração de saúde impossibilitando a avaliação, ou óbito). Os investigadores irão monitorar os pacientes por:

A. Análise do soro sanguíneo do paciente: 1/ marcadores de ruptura da BHE: S-100β e proteínas circulantes relacionadas às junções estreitas (occludina, claudina-5, zonula occludens-1); 2/ fatores com efeito potencial na neuroplasticidade - produção de neurotrofinas por células imunes, por ex. fator neurotrófico derivado do cérebro, fator de crescimento do nervo beta, neurotrofina-3, neurotrofina-4/5; 3/ atividade da carnosinase e suas isoenzimas; 4/ anticorpos onconeurais (anti-Hu, anti-Ri, anti-Yo, anti-Ma/Ta, anti-Cv2 e anti-anfifisina, bem como anti-mielina, anti-MAG, anti-GAD) e anti-superfície antígenos neuronais (anti-NMDA, anti-AMPA, anti-GABA, anti-DPPX, anti-LGI1, anti-CASPR) para investigar correlações com tipos de BT, RT e possíveis síndromes paraneoplásicas ou comprometimento cognitivo.

B. Avaliação de estruturas cerebrais e teste de volume de estruturas cerebrais selecionadas.

C. Avaliação cognitiva e funcional por meio de testes clínicos. Todos os grupos de participantes tratados com diferentes técnicas de TR (três grupos) serão divididos aleatoriamente em dois subgrupos: subgrupo exercício - GE (são os pacientes que terão treinamento cognitivo e físico regular) e segundo subgrupo (grupo controle - GC).

A análise de risco no estudo planejado será relacionada com a falha em atingir o número alvo de pacientes (os investigadores irão ampliar o grupo de recrutamento em hospitais de câncer adicionais) ou aumentar a taxa de desistência (informações motivacionais serão fornecidas aos participantes e médicos). O Greater Poland Cancer Center possui uma infraestrutura de pesquisa muito moderna que permite a execução do projeto proposto.

Métodos de pesquisa O protocolo do estudo foi aceito pelo Comitê de Ética da Poznan University of Medical Sciences (No. 703/18), e cada participante recrutado receberá um consentimento informado por escrito. Os pesquisadores vão inscrever pacientes com BT usando a edição atualizada de 2016 da Classificação de Tumores do SNC da Organização Mundial da Saúde, que usa parâmetros moleculares e a histologia para definir as principais categorias de tumores pela primeira vez. Os investigadores irão analisar 150 pacientes em conjunto com três grupos diferentes de tumores do SNC: dos grupos de tumores cerebrais III e IV e tumores metastáticos. O estudo incluirá pacientes com BT inscritos para RT, entre 18-70 anos, em boas condições gerais de saúde (de acordo com o Eastern Cooperative Oncology Group 0-2), após obtenção do consentimento informado para participação no estudo. Os investigadores planejam excluir pacientes com numerosos tumores (> 2), com doenças psicológicas ou psiquiátricas tratadas farmacologicamente ou com outros distúrbios neurológicos (por exemplo, esclerose múltipla, doença de Parkinson, meningite, etc.) ou insuficiência circulatória clínica significativa (> III NYHA). Os pacientes inscritos serão tratados com uma das três técnicas de RT no Departamento de Radioterapia: 1) CyberKnife, que se baseia em imagens 3D precisas e localização para fornecer doses ablativas de radiação ao tumor e pode reduzir significativamente a exposição do tecido cerebral saudável ( 18 Gy por dose para um total de 66 Gy) ou 2) IMRT usando fracionamento convencional de 1,8 Gy por dia para uma dose total de 54 Gy ou 2 Gy por dose para uma dose total de 60 Gy) ou 3) WBRT como escolha de tratamento para tumores metastáticos - o esquema de fracionamento utilizado é de 30 Gy entregues em 10 frações ou 20 Gy em 5 dias. Os participantes selecionados aleatoriamente para o GE realizarão treinamento cognitivo e físico (120 min./5 vezes por semana durante a observação do estudo) conduzido pela equipe de reabilitação que será contratada para este projeto: fisioterapeuta e neuropsicólogo. Para a reabilitação neuropsicológica, os investigadores utilizarão o sistema RehaCom - um software e programas neurocognitivos especiais. Durante o TR, EG fará treinamento físico (como ciclismo, corrida em equipamentos devidamente calibrados e exercícios de reeducação neuromuscular utilizando ferramenta técnica avançada - software de computador Neuroforma) com freqüência cardíaca máxima de 70%FCmax. Após o TR, os participantes do GE farão exercícios especiais em casa sob a supervisão da equipe do hospital. Os participantes do GC receberão cuidados hospitalares normais durante a RT e, a seguir, realizarão uma atividade diária normal em casa. De acordo com o plano de avaliação do estudo, todos os participantes serão observados antes e após o término da RT e durante as visitas de controle (T2, T3) no centro oncológico. As amostras de sangue dos pacientes serão coletadas na Enfermaria do Laboratório pela manhã, antes do café da manhã, de acordo com o plano de estudo. Os investigadores avaliarão marcadores individuais no Departamento de Radiobiologia em colaboração com o Departamento de Neuroquímica e Neuropatologia da Universidade de Ciências Médicas de Poznan, porque o Laboratório de Radiobiologia está totalmente equipado com todos os instrumentos especializados e de alta tecnologia necessários para a execução deste projeto. . No Departamento de Reabilitação do centro oncológico, todos os participantes do estudo serão avaliados quanto ao funcionamento cognitivo e físico. Os resultados brutos dos testes cognitivos serão comparados com os valores normativos publicados de acordo com a idade e a educação. Os investigadores incluirão no estudo a avaliação com o uso do Mini-Mental State Examination (MMSE), Benton Visual Retention Test (BVRT), California Verbal Learning Test (CVLT), Color Trial Test Test (CTT), Wisconsin Card Sorting Test (WCST). ), Trail Making Test A e B (TMT A & B), Montreal Cognitive Assessment (MoCA) 7.2 scale e Addenbrooke's Cognitive Examination III (ACE III), bem como o software Psychology Experiment Building Language (PEBL) para avaliação objetiva de funções cognitivas e comportamentais selecionadas. Para avaliação geral da função física, psicológica e social, os investigadores usarão a escala de Medidas de Independência Funcional (FIM). Este será um estudo inédito que trará resultados únicos em neurociência no processo de tratamento do câncer com técnicas modernas.