Kognitiva beteendestörningar och potentialen för neuroplasticitet hos hjärntumörpatienter under strålbehandling (REHABrain)

Varje år genomgår tusentals patienter världen över strålbehandling (RT) för primära hjärntumörer (BT) och hjärnmetastaser som härrör från extrakraniella tumörer. Strålskada är multifaktoriell och kännetecknas av t.ex. vaskulära abnormiteter, inflammation, glios, demyelinisering och ofta vid höga doser nekros av vit substans. Standardbehandling av BT inkluderar högdos megaspänningsstrålning till kranialvalvet, men 50-90 % av de totala överlevande uppvisar nedsatt kognition och funktionell dysfunktion. Det kognitiva strålningssyndromet är fortfarande dåligt känt, och det finns ingen effektiv förebyggande eller långtidsbehandling. Därför kommer utredarna att analysera specifika molekylära markörer som kan ha ett samband med morfologiska förändringar i hjärnan, dess hemlighetsfulla och immunologiska roll samt kognitiv funktion och postulera att tidigare oupptäckta och jämförelsevis subtila tidiga manifestationer av strålningsskador på CNS kan samverka över tid för att bilda makro- och mikrostrukturella abnormiteter. Utredarna planerar att bekräfta en hypotes att försämring av kognitiva och motoriska funktioner hos patienter som genomgår RT kan begränsas. I studien kommer utredarna att kvantitativt och objektivt utvärdera effekterna av träning på hjärnans aktivitet under kognitiv och fysisk träning hos BT-patienter som behandlas med RT. Därför inkluderar specifika mål: 1. Analys av den molekylära mekanismen vid BBB-avbrott. 2. Multidimensionell analys av specifika neuroplasticitetsmarkörer, onconeural-antikroppar etc. 3. Bedömning av volymen av hjärnstrukturerna och deras morfologi. 4. Analys av resultaten av neurokognitiva och funktionella tester.

Projektets betydelse Arbetsgruppen Response Assessment in Neuro-Oncology rekommenderade att neurokognitivt utfall bör betraktas som ett av de primära effektmåtten i kliniska prövningar med BT. Trots vikten och den tydliga oron för strålningsinducerad kognitiv försämring, är patofysiologin som driver utvecklingen av detta syndrom fortfarande dåligt förstådd, och det finns inga effektiva förebyggande åtgärder eller långtidsbehandlingar. Hittills har det inte gjorts någon studie som jämför olika tekniker för bestrålning, nämligen intensitetsmodulerad foton RT (IMRT), helhjärna RT (WBRT) och stereotaktisk strålkirurgi (CyberKnife), hos BT-patienter i aspekten av patofysiologi av BBB eller immunologisk aspekter, såväl som neurogenes, neuroplasticitet. Dessa metoder kommer att förlita sig på en detaljerad förståelse av strålningsdos-volymeffekter, som kopplar incidensen och svårighetsgraden av neurokognitiv och funktionsnedsättning till specifika volymer och morfologi hos normal hjärna. Möjliga förklaringar för bevarandet av kognition och beteende inkluderar elasticiteten i lillhjärnan, frontala och tempo-parietallober, hippocampus-mammillarkomplexet och andra supratentoriella regioner. Strålning är nu känt för att undertrycka proliferationen av progenitorceller och deras differentiering till neuroner. Den relativt senaste upptäckten av neurala stamceller i diskreta områden av hjärnan är drivkraften bakom det senaste potentiella målet för strålning. Tidiga förändringar under den bruttoanatomiska nivån, inklusive en nedgång i neurogenes, mikrovaskulär skada, subtil förlust av vit substans integritet och störningar av neuronal morfofysiologi, kan interagera och progressivt förändra neuronala stamcellsnischer för att hindra neuronal funktion, livskraft och differentiering av stamceller . Därför kommer utredarna att noggrant observera mekanismen för neurogenes och den möjliga förbättringen av neuroprotection och neuroregeneration hos BT-patienter som genomgår olika former av RT. Tidigare forskning har visat att fysisk träning hos friska människor är förknippad med ökad strukturell och funktionell integritet i regioner som överlappar hjärnans funktioner, inklusive frontal, motorisk cortex och cerebellum. Den exakta neurobiologiska mekanismen för kognitiva effekter av rehabilitering är fortfarande okänd, men en omfattande gnagarlitteratur stöder en central roll för skyddande neurotrofiner, som har visat sig underlätta produktionen av nya neuroner i hippocampus, främja synaptisk plasticitet i hjärnbarken och öka tillväxten och skydd av neurovasculaturen och föreslår att träning kan främja bildning och förstärkning av kopplingar mellan hippocampus och dess utbredda kortikala kopplingar, vilket förbättrar kognitiva funktioner och beteendefunktioner. Den specifika hjärnstrukturen och funktionsregionerna som aktiveras under rehabiliteringsträning hos patienter med BT under onkologisk behandling är dock fortfarande i stort sett odefinierade. Studieresultaten som erhållits i detta projekt kommer att ge ny kunskap om metabola och strukturella vägar i CNS i samband med RT och kommer också att ge grunden för utvecklingen av regenerativ medicin inom onkologi.

Arbetsplan Utredarna kommer att genomföra studier i Greater Poland Cancer Centre. Deltagarna kommer att inkluderas i denna studie enligt studiekriterier från Institutionen för strålterapi efter medicinsk bedömning av en onkolog (läkare). Utvärdering av alla försökspersoner kommer att utföras: vid baslinjen (T0), en månad efter RT (T1) och kontroll (T2) - 3 månader efter RT och sista (T3) - 6 månader efter RT (om det inte finns en försämring av hälsa som gör bedömningen omöjlig, eller dödsfall). Utredarna kommer att övervaka patienterna genom att:

A. Analys av patientens blodserum: 1/ markörer för BBB-avbrott: S-100β och cirkulerande tight junction-relaterade proteiner (occludin, claudin-5, zonula occludens-1); 2/ faktorer med potentiell effekt på neuroplasticitet - immuncellsproduktion av neurotrofiner t.ex. hjärnhärledd neurotrofisk faktor, beta-nervtillväxtfaktor, neurotrofin-3, neurotrofin-4/5; 3/ aktivitet av karnosinas och dess isoenzymer; 4/ onconeurala antikroppar (anti-Hu, anti-Ri, anti-Yo, anti-Ma/Ta, anti-Cv2 och anti-amfifysin samt anti-myelin, anti-MAG, anti-GAD) och anti-yta neuronala antigener (anti-NMDA, anti-AMPA, anti-GABA, anti-DPPX, anti-LGI1, anti-CASPR) för att undersöka korrelationer med typer av BT, RT och möjliga paraneoplastiska syndrom eller kognitiv funktionsnedsättning.

B. Bedömning av hjärnstrukturer och volymtestning av utvalda hjärnstrukturer.

C. Kognitiv och funktionell bedömning med hjälp av kliniska tester. Alla deltagargrupper som behandlats med olika RT-tekniker (tre grupper) kommer slumpmässigt att delas in i två undergrupper: träningsundergrupp - EG (detta är patienterna som kommer att ha regelbunden kognitiv och fysisk träning) och andra undergruppen (kontrollgrupp - CG).

Analys av risk i den planerade studien kommer att vara kopplad till misslyckande med att nå målet för antalet patienter (utredarna kommer att utöka rekryteringspoolen över ytterligare cancersjukhus) eller öka avhoppsfrekvensen (motiverande information kommer att tillhandahållas till deltagare och läkare). Greater Poland Cancer Center har en mycket modern forskningsinfrastruktur som gör det möjligt att genomföra det föreslagna projektet.

Forskningsmetoder Studieprotokollet godkändes av den etiska kommittén vid Poznan University of Medical Sciences (nr 703/18), och varje rekryterad deltagare kommer att ges ett skriftligt informerat samtycke. Utredarna kommer att registrera patienter med BT genom att använda den uppdaterade 2016-utgåvan av World Health Organization Classification of Tumors of CNS som använder molekylära parametrar och histologi för att definiera de viktigaste tumörkategorierna för första gången. Utredarna kommer att analysera 150 patienter tillsammans med tre olika CNS-grupper av tumörer: från III och IV hjärntumörgrupper och metastaserande tumörer. Studien kommer att omfatta patienter med BT inskrivna till RT, mellan 18-70 år, med goda allmänna hälsotillstånd (enligt Eastern Cooperative Oncology Group 0-2), efter att ha erhållit informerat samtycke för deltagande i studien. Utredarna planerar att utesluta patienter med många tumörer (> 2), med psykologiska eller psykiatriska sjukdomar som behandlas farmakologiskt eller med andra neurologiska störningar (t. skleros multiplex, Parkinsons sjukdom, meningit, etc.), eller signifikant klinisk cirkulationssvikt (> III NYHA). Inskrivna patienter kommer att behandlas med en av tre RT-tekniker vid avdelningen för strålterapi: 1) CyberKnife, som bygger på exakt 3D-avbildning och lokalisering för att leverera ablativa doser av strålning till tumören och avsevärt kan minska exponeringen av frisk hjärnvävnad ( 18 Gy per dos till totalt 66 Gy) eller 2) IMRT med konventionell fraktionering på 1,8 Gy per dag till total dos 54 Gy eller 2 Gy per dos till totaldosen 60 Gy) eller 3) WBRT som behandlingsval för metastaserande tumörer - fraktioneringsschemat som används är 30 Gy levererat i 10 fraktioner eller 20 Gy på 5 dagar. Deltagare slumpmässigt utvalda till EG kommer att utföra kognitiv och fysisk träning (120 min./5 gånger per vecka under studieobservation) utförd av rehabiliteringspersonal som kommer att anställas för detta projekt: sjukgymnast och neuropsykolog. För neuropsykologisk rehabilitering kommer utredarna att använda RehaCom-systemet - ett speciellt neurokognitivt program och mjukvara. Under RT kommer EG att utföra fysisk träning (såsom cykling, löpning på korrekt kalibrerad utrustning samt neuromuskulära omskolningsövningar med avancerat tekniskt verktyg - Neuroforma datormjukvara) med maxpuls till 70%HRmax. Efter RT kommer deltagare i EG att göra specialträning i hemmet under handledning av sjukhuspersonalen. Deltagare från CG kommer att ges normal sjukhusvård under RT och kommer nästa att utföra en normal daglig aktivitet i hemmet. Enligt studiens utvärderingsplan kommer alla deltagare att observeras före och efter slutet av RT och under kontrollbesök (T2, T3) på cancercentrum. Patienternas blodprov kommer att samlas in på laboratorieavdelningen på morgonen, före frukost enligt studieplanen. Utredarna kommer att utvärdera individuella markörer på avdelningen för radiobiologi i samarbete från avdelningen för neurokemi och neuropatologi vid Poznan University of Medical Sciences, eftersom radiobiologilaboratoriet är fullt utrustat med alla specialiserade, högteknologiska instrument som krävs för genomförandet av detta projekt. . På institutionen för rehabilitering i cancercentrum kommer alla studiedeltagare att utvärderas med avseende på kognitiv och fysisk funktion. Rå kognitiva testresultat kommer att jämföras med publicerade normativa värden enligt ålder och utbildning. Utredarna kommer att inkludera i studieutvärderingen med användning av Mini-Mental State Examination (MMSE), Benton Visual Retention Test (BVRT), California Verbal Learning Test (CVLT), Color Trials test (CTT), Wisconsin Card Sorting Test (WCST) ), Trail Making Test A och B (TMT A & B), Montreal Cognitive Assessment (MoCA) 7.2-skala och Addenbrookes Cognitive Examination III (ACE III) test samt programvaran Psychology Experiment Building Language (PEBL) för objektiv utvärdering av utvalda kognitiva och beteendefunktioner. För allmän bedömning av fysisk, psykologisk och social funktion kommer utredarna att använda skalan Functional Independence Measures (FIM). Detta kommer att bli en studie utan motstycke som ger unika resultat inom neurovetenskap i processen för cancerbehandling med moderna tekniker.