Las disfunciones cognitivo-conductuales y el potencial de neuroplasticidad en pacientes con tumores cerebrales durante la radioterapia (REHABrain)

Cada año, miles de pacientes en todo el mundo se someten a radioterapia (RT) por tumores cerebrales primarios (BT) y metástasis cerebrales que se originan en tumores extracraneales. La lesión por radiación es multifactorial y se caracteriza, p. anomalías vasculares, inflamación, gliosis, desmielinización y, a menudo, en dosis altas, necrosis de la sustancia blanca. El tratamiento estándar de la BT incluye dosis altas de radiación de megavoltaje en la bóveda craneal, pero entre el 50 y el 90 % de los sobrevivientes en general presentan deterioro cognitivo y disfunción funcional. El síndrome cognitivo por radiación aún no se comprende bien y no existe una prevención eficaz ni un tratamiento a largo plazo. Por lo tanto, los investigadores analizarán marcadores moleculares específicos que pueden tener una relación con los cambios morfológicos en el cerebro, su papel secreto e inmunológico, así como la función cognitiva, y postularán que las manifestaciones tempranas de daño por irradiación al SNC previamente no detectadas y comparativamente sutiles pueden tener sinergia con el tiempo. para formar anomalías macro y microestructurales. Los investigadores planean corroborar una hipótesis de que el deterioro de las funciones cognitivas y motoras en pacientes sometidos a RT puede ser limitado. En el estudio, los investigadores evaluarán cuantitativa y objetivamente los efectos del ejercicio sobre la actividad cerebral durante el entrenamiento físico y cognitivo en pacientes con BT tratados con RT. Por tanto, los objetivos específicos incluyen: 1. Análisis del mecanismo molecular en la disrupción de la BHE. 2. Análisis multidimensional de marcadores específicos de neuroplasticidad, anticuerpos onconeurales, etc. 3. Valoración del volumen de las estructuras cerebrales y su morfología. 4. Análisis de los resultados de pruebas neurocognitivas y funcionales.

Importancia del proyecto El grupo de trabajo de Evaluación de la respuesta en neurooncología recomendó que el resultado neurocognitivo se considere uno de los criterios de valoración principales en los ensayos clínicos de TB. A pesar de la importancia y la clara preocupación por el deterioro cognitivo inducido por la radiación, la fisiopatología que impulsa la progresión de este síndrome sigue sin comprenderse bien y no existen medidas preventivas eficaces o tratamientos a largo plazo. Hasta la fecha, no ha habido ningún estudio que compare diferentes técnicas de irradiación, a saber, RT de fotones de intensidad modulada (IMRT), RT de cerebro completo (WBRT) y radiocirugía estereotáctica (CyberKnife), en pacientes con BT en el aspecto de la fisiopatología de BBB o inmunológica. aspectos, así como neurogénesis, neuroplasticidad. Estos métodos se basarán en una comprensión detallada de los efectos de dosis-volumen de radiación, que vinculan la incidencia y la gravedad del deterioro neurocognitivo y funcional con volúmenes específicos y morfología del cerebro normal. Las posibles explicaciones para la preservación de la cognición y el comportamiento incluyen la resiliencia del cerebelo, los lóbulos frontal y tempoparietal, el complejo hipocampo-mamilar y otras regiones supratentoriales. Ahora se sabe que la radiación suprime la proliferación de células progenitoras y su diferenciación en neuronas. El descubrimiento relativamente reciente de células madre neurales en áreas discretas del cerebro es el ímpetu detrás del objetivo potencial más reciente para la radiación. Los cambios tempranos por debajo del nivel anatómico macroscópico, incluida una disminución de la neurogénesis, daño microvascular, pérdida sutil de la integridad de la materia blanca y alteraciones de la morfofisiología neuronal, pueden interactuar y alterar progresivamente los nichos de células madre neuronales para impedir la función neuronal, la viabilidad y la diferenciación de células progenitoras. . Por lo tanto, los investigadores observarán minuciosamente el mecanismo de la neurogénesis y la posible mejora de la neuroprotección y la neuroregeneración en pacientes con BT sometidos a diversas formas de RT. Investigaciones anteriores han demostrado que el ejercicio físico en personas sanas se asocia con una mayor integridad estructural y funcional en regiones que se superponen con las funciones cerebrales, incluidas la corteza frontal, motora y el cerebelo. El mecanismo neurobiológico preciso para los efectos cognitivos de la rehabilitación aún se desconoce, sin embargo, una vasta literatura sobre roedores respalda el papel central de las neurotrofinas protectoras, que se ha demostrado que facilitan la producción de nuevas neuronas en el hipocampo, promueven la plasticidad sináptica en la corteza cerebral y mejoran el crecimiento y la salud. protección de la neurovasculatura y sugiere que el ejercicio puede promover la formación y el fortalecimiento de las conexiones entre el hipocampo y sus conexiones corticales generalizadas, lo que mejora el funcionamiento cognitivo y conductual. Sin embargo, la estructura cerebral específica y las regiones de función activadas durante el ejercicio de rehabilitación en pacientes con TB durante el tratamiento oncológico aún permanecen en gran medida sin definir. Los resultados del estudio obtenidos en este proyecto proporcionarán nuevos conocimientos sobre las vías metabólicas y estructurales del SNC en el contexto de la RT y también proporcionarán la base para el desarrollo de la medicina regenerativa en oncología.

Plan de trabajo Los investigadores llevarán a cabo el estudio en el Centro Oncológico de la Gran Polonia. Los participantes se inscribirán en este estudio según los criterios de estudio del Departamento de Radioterapia después de la evaluación médica por parte de un oncólogo (médico). Se realizará la evaluación de todos los sujetos: al inicio (T0), un mes después de RT (T1), y control (T2) - 3 meses después de RT y final (T3) - 6 meses después de RT (a menos que haya un deterioro de salud que imposibilite la evaluación, o la muerte). Los investigadores controlarán a los pacientes mediante:

A. Análisis del suero sanguíneo del paciente: 1/ marcadores de alteración de la BHE: S-100β y proteínas circulantes relacionadas con las uniones estrechas (ocludina, claudina-5, zonula occludens-1); 2/ factores con efecto potencial sobre la neuroplasticidad - producción de neurotrofinas por parte de las células inmunitarias, p. factor neurotrófico derivado del cerebro, factor de crecimiento nervioso beta, neurotrofina-3, neurotrofina-4/5; 3/ actividad de carnosinasa y sus isoenzimas; 4/ anticuerpos onconeuronales (anti-Hu, anti-Ri, anti-Yo, anti-Ma/Ta, anti-Cv2 y anti-anfifisina así como anti-mielina, anti-MAG, anti-GAD) y anti-superficie antígenos neuronales (anti-NMDA, anti-AMPA, anti-GABA, anti-DPPX, anti-LGI1, anti-CASPR) para investigar correlaciones con tipos de TB, RT y posibles síndromes paraneoplásicos o deterioro cognitivo.

B. Evaluación de estructuras cerebrales y pruebas de volumen de estructuras cerebrales seleccionadas.

C. Evaluación cognitiva y funcional mediante pruebas clínicas. Todos los grupos de participantes tratados con diferentes técnicas de RT (tres grupos) se dividirán aleatoriamente en dos subgrupos: subgrupo de ejercicio - GE (estos son los pacientes que tendrán entrenamiento cognitivo y físico regular) y segundo subgrupo (grupo de control - CG).

El análisis de riesgo en el estudio planificado se relacionará con la imposibilidad de alcanzar el número objetivo de pacientes (los investigadores ampliarán el grupo de reclutamiento en hospitales oncológicos adicionales) o aumentarán la tasa de abandono (se proporcionará información motivacional a los participantes y médicos). El Centro del Cáncer de la Gran Polonia cuenta con una infraestructura de investigación muy moderna que permite la ejecución del proyecto propuesto.

Métodos de investigación El protocolo del estudio fue aceptado por el Comité de Ética de la Universidad de Ciencias Médicas de Poznan (Nº 703/18), y cada participante reclutado recibirá un consentimiento informado por escrito. Los investigadores inscribirán a los pacientes con BT utilizando la edición actualizada de 2016 de la Clasificación de tumores del SNC de la Organización Mundial de la Salud, que utiliza parámetros moleculares y la histología para definir las principales categorías de tumores por primera vez. Los investigadores analizarán 150 pacientes junto con tres grupos diferentes de tumores del SNC: de los grupos de tumores cerebrales III y IV, y tumores metastásicos. Se incluirán en el estudio pacientes con TB inscritos a RT, entre 18-70 años, en buenas condiciones generales de salud (según Eastern Cooperative Oncology Group 0-2), previa obtención del consentimiento informado para participar en el estudio. Los investigadores tienen previsto excluir a los pacientes con numerosos tumores (> 2), con enfermedades psicológicas o psiquiátricas tratadas farmacológicamente, o con otros trastornos neurológicos (p. esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, meningitis, etc.), o insuficiencia circulatoria clínica significativa (> III NYHA). Los pacientes inscritos serán tratados con una de las tres técnicas de RT en el Departamento de Radioterapia: 1) CyberKnife, que se basa en imágenes y localización 3D precisas para administrar dosis ablativas de radiación al tumor, y puede reducir significativamente la exposición del tejido cerebral sano ( 18 Gy por dosis hasta un total de 66 Gy) o 2) IMRT con fraccionamiento convencional de 1,8 Gy por día hasta una dosis total de 54 Gy o 2 Gy por dosis hasta una dosis total de 60 Gy) o 3) WBRT como opción de tratamiento para tumores metastásicos - el programa de fraccionamiento utilizado es de 30 Gy entregados en 10 fracciones o 20 Gy en 5 días. Los participantes seleccionados aleatoriamente para GE realizarán entrenamiento cognitivo y físico (120 min./5 veces por semana durante la observación del estudio) realizado por el personal de rehabilitación que se empleará para este proyecto: fisioterapeuta y neuropsicólogo. Para la rehabilitación neuropsicológica, los investigadores utilizarán el sistema RehaCom, un software y programas neurocognitivos especiales. Durante la RT, EG realizará entrenamiento físico (como ciclismo, carrera con equipos debidamente calibrados, así como ejercicios de reeducación neuromuscular utilizando una herramienta técnica avanzada: el software informático Neuroforma) con una frecuencia cardíaca máxima de 70% FCmáx. Después de la RT, los participantes de EG realizarán un entrenamiento de ejercicios especiales en casa bajo la supervisión del personal del hospital. Los participantes de GC recibirán atención hospitalaria normal durante la RT y luego realizarán una actividad diaria normal en el hogar. De acuerdo con el plan de evaluación del estudio, se observará a todos los participantes antes y después del final de la RT y durante las visitas de control (T2, T3) en el centro oncológico. Las muestras de sangre de los pacientes se recolectarán en la Sala de Laboratorio por la mañana, antes del desayuno, de acuerdo con el plan de estudio. Los investigadores evaluarán los marcadores individuales en el Departamento de Radiobiología en colaboración con el Departamento de Neuroquímica y Neuropatología de la Universidad de Ciencias Médicas de Poznan, ya que el Laboratorio de Radiobiología está totalmente equipado con todos los instrumentos especializados de alta tecnología necesarios para la ejecución de este proyecto. . En el Departamento de Rehabilitación del centro oncológico, todos los participantes del estudio serán evaluados en términos de funcionamiento cognitivo y físico. Los puntajes brutos de las pruebas cognitivas se compararán con los valores normativos publicados según la edad y la educación. Los investigadores incluirán en la evaluación del estudio el uso del miniexamen del estado mental (MMSE), la prueba de retención visual de Benton (BVRT), la prueba de aprendizaje verbal de California (CVLT), la prueba de pruebas de color (CTT), la prueba de clasificación de tarjetas de Wisconsin (WCST). ), Trail Making Test A y B (TMT A & B), Montreal Cognitive Assessment (MoCA) 7.2 scale y Addenbrooke's Cognitive Examination III (ACE III), así como el software Psychology Experiment Building Language (PEBL) para la evaluación objetiva de funciones cognitivas y conductuales seleccionadas. Para la evaluación general de la función física, psicológica y social, los investigadores utilizarán la escala de Medidas de Independencia Funcional (FIM). Este será un estudio sin precedentes que arrojará resultados únicos sobre la neurociencia en el proceso de tratamiento del cáncer con técnicas modernas.