脑肿瘤患者放疗期间的认知行为功能障碍和神经可塑性的潜力 (REHABrain)

每年，全世界有数以千计的患者接受原发性脑肿瘤 (BT) 和源自颅外肿瘤的脑转移瘤的放射治疗 (RT)。 辐射损伤是多因素的，其特征是例如 血管异常、炎症、神经胶质增生、脱髓鞘，并常在高剂量下出现白质坏死。 BT 的标准治疗包括对颅顶进行高剂量兆伏辐射，但 50-90% 的总体幸存者表现出认知受损和功能障碍。 对辐射认知综合症的了解仍然很少，没有有效的预防或长期治疗。 因此，研究人员将分析可能与大脑形态学变化、其分泌和免疫学作用以及认知功能有关的特定分子标记，并假设以前未被发现和相对微妙的中枢神经系统辐射损伤的早期表现可能会随着时间的推移而协同作用形成宏观和微观结构异常。 研究人员计划证实一个假设，即接受 RT 的患者认知和运动功能的损害是有限的。 在研究中，研究人员将定量和客观地评估运动对接受 RT 治疗的 BT 患者认知和身体训练期间大脑活动的影响。 因此，具体目标包括： 1. BBB破坏的分子机制分析。 2. 特定神经可塑性标志物、肿瘤神经抗体等的多维分析。 3. 大脑结构体积及其形态的评估。 4. 神经认知和功能测试结果分析。

项目意义 神经肿瘤学反应评估工作组建议，神经认知结果应被视为 BT 临床试验的主要终点之一。 尽管辐射引起的认知能力下降很重要且受到明确关注，但驱动该综合征进展的病理生理学仍然知之甚少，并且没有有效的预防措施或长期治疗。 迄今为止，还没有研究在 BBB 的病理生理学或免疫学方面比较 BT 患者的不同照射技术，即强度调制光子 RT (IMRT)、全脑 RT (WBRT) 和立体定向放射外科 (Cyber​​Knife)方面，以及神经发生，神经可塑性。 这些方法将依赖于对辐射剂量体积效应的详细了解，它将神经认知和功能障碍的发生率和严重程度与正常大脑的特定体积和形态联系起来。 保持认知和行为的可能解释包括小脑、额叶和颞顶叶、海马-乳头复合体和其他幕上区域的弹性。 现在已知辐射会抑制祖细胞的增殖及其向神经元的分化。 相对较新的大脑离散区域神经干细胞的发现是最近潜在辐射目标背后的推动力。 大体解剖水平以下的早期变化，包括神经发生的减少、微血管损伤、白质完整性的细微丧失和神经元形态生理学的紊乱，可能相互作用并逐渐改变神经元干细胞生态位，从而阻碍神经元功能、活力和祖细胞分化. 因此，研究人员将彻底观察接受各种形式放疗的 BT 患者的神经发生机制以及神经保护和神经再生可能得到的改善。 先前的研究表明，健康人的体育锻炼与大脑功能重叠区域（包括额叶、运动皮层和小脑）的结构和功能完整性增加有关。 康复的认知影响的精确神经生物学机制仍然未知，但是大量啮齿动物文献支持保护性神经营养素的核心作用，已证明它可以促进海马体中新神经元的产生，促进大脑皮层的突触可塑性，并促进生长和发育。神经血管系统的保护，并表明锻炼可以促进海马体与其广泛的皮质连接之间的连接的形成和加强，从而改善认知和行为功能。 然而，BT 患者在肿瘤治疗期间的康复锻炼中激活的特定大脑结构和功能区域在很大程度上仍未明确。 该项目获得的研究结果将为放疗背景下中枢神经系统的代谢和结构通路提供新的知识，也将为肿瘤学再生医学的发展提供基础。

工作计划 研究人员将在大波兰癌症中心进行研究。 在肿瘤科医生（医师）进行医学评估后，将根据放射治疗科的研究标准将参与者纳入本研究。 将对所有受试者进行评估：在基线 (T0)、放疗后一个月 (T1) 和对照 (T2) - 放疗后 3 个月和最终 (T3) - 放疗后 6 个月（除非出现恶化健康状况导致无法进行评估，或死亡）。 研究人员将通过以下方式监测患者：

A. 患者血清分析：1/ BBB 破坏标志物：S-100β 和循环紧密连接相关蛋白（occludin、claudin-5、zonula occludens-1）； 2/ 对神经可塑性具有潜在影响的因素 - 神经营养素的免疫细胞产生，例如 脑源性神经营养因子、β-神经生长因子、neurotrophin-3、neurotrophin-4/5； 3/ 肌肽酶及其同工酶的活性； 4/ 肿瘤神经抗体（抗 Hu、抗 Ri、抗 Yo、抗 Ma/Ta、抗 Cv2 和抗 amphiphysin 以及抗髓磷脂、抗 MAG、抗 GAD）和抗表面抗体神经元抗原（抗 NMDA、抗 AMPA、抗 GABA、抗 DPPX、抗 LGI1、抗 CASPR）以研究与 BT、RT 类型和可能的副肿瘤综合征或认知障碍的相关性。

B. 大脑结构的评估和选定大脑结构的容量测试。

C. 使用临床测试进行认知和功能评估。 所有接受不同 RT 技术治疗的参与者组（三组）将随机分为两个亚组：运动亚组 - EG（这些患者将接受定期的认知和身体训练）和第二个亚组（对照组 - CG）。

计划研究中的风险分析将与未能达到目标患者数量（研究人员将扩大其他癌症医院的招募池）或增加辍学率（将向参与者和临床医生提供激励信息）有关。 大波兰癌症中心拥有非常现代化的研究基础设施，可以执行拟议的项目。

研究方法 研究方案已被波兹南医科大学伦理委员会接受（编号 703/18），每位招募的参与者都将获得书面知情同意书。 研究人员将使用更新的 2016 年版世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类招募 BT 患者，该分类首次使用分子参数和组织学来定义主要肿瘤类别。 研究人员将分析 150 名患者以及三个不同的 CNS 肿瘤组：来自 III 和 IV 脑肿瘤组以及转移性肿瘤。 该研究将包括参加 RT 的 BT 患者，年龄在 18-70 岁之间，一般健康状况良好（根据 Eastern Cooperative Oncology Group 0-2），在获得参与研究的知情同意后。 研究人员正计划排除患有多种肿瘤（> 2）、接受药物治疗的心理或精神疾病或其他神经系统疾病（例如神经系统疾病）的患者。 多发性硬化症、帕金森病、脑膜炎等），或明显的临床循环衰竭（> III NYHA）。 入组患者将在放射治疗科接受三种 RT 技术之一的治疗：1) Cyber​​Knife，它依靠精确的 3D 成像和定位向肿瘤提供消融剂量的辐射，并且可以显着减少健康脑组织的暴露（每剂 18 Gy 至总剂量 66 Gy) 或 2) IMRT 使用每天 1.8 Gy 的常规分割至总剂量 54 Gy 或每剂 2 Gy 至总剂量 60 Gy) 或 3) WBRT 作为转移性肿瘤的治疗选择 -使用的分割计划是 30 Gy，分 10 次或 20 Gy，5 天。 随机选择参加 EG 的参与者将进行认知和身体训练（120 分钟/5 在研究观察期间每周一次）由将受雇于该项目的康复人员进行：物理治疗师和神经心理学家。 对于神经心理康复，研究人员将使用 RehaCom 系统——一种特殊的神经认知程序和软件。 在 RT 期间，EG 将进行体能训练（例如骑自行车、在经过适当校准的设备上跑步以及使用先进的技术工具 - Neuroforma 计算机软件进行神经肌肉再教育练习），最大心率达到 70%HRmax。 RT 后，EG 的参与者将在医院工作人员的监督下在家中进行特殊运动训练。 来自 CG 的参与者将在 RT 期间获得正常的医院护理，接下来将在家中进行正常的日常活动。 根据研究评估计划，所有参与者将在 RT 结束前后以及在癌症中心进行对照访视（T2、T3）期间接受观察。 根据研究计划，患者的血液样本将在早上早餐前在实验室病房采集。 研究人员将与波兹南医科大学神经化学和神经病理学系合作评估放射生物学系的个体标记，因为放射生物学实验室配备了执行该项目所需的所有专业高科技仪器。 . 在癌症中心的康复部，所有研究参与者都将接受认知和身体机能方面的评估。 原始认知测试分数将根据年龄和教育程度与公布的标准值进行比较。 研究人员将使用简易精神状态检查 (MMSE)、本顿视觉保留测试 (BVRT)、加利福尼亚语言学习测试 (CVLT)、颜色试验测试 (CTT)、威斯康星卡片分类测试 (WCST) 将研究评估包括在内)、Trail Making 测试 A 和 B (TMT A & B)、蒙特利尔认知评估 (MoCA) 7.2 量表、Addenbrooke 认知考试 III (ACE III) 测试以及用于客观评估的心理学实验构建语言 (PEBL) 软件选定的认知和行为功能。 对于身体、心理和社会功能的一般评估，研究人员将使用功能独立测量 (FIM) 量表。 这将是一项前所未有的研究，在现代技术治疗癌症的过程中产生神经科学的独特成果。