Когнитивно-поведенческие дисфункции и возможности нейропластичности у пациентов с опухолями головного мозга при лучевой терапии (REHABrain)

Ежегодно тысячи пациентов во всем мире проходят лучевую терапию (ЛТ) по поводу первичных опухолей головного мозга (ЛТ) и метастазов в головной мозг, происходящих из экстракраниальных опухолей. Радиационное поражение является многофакторным и характеризуется, например, сосудистые аномалии, воспаление, глиоз, демиелинизация и часто при высоких дозах некроз белого вещества. Стандартное лечение БТ включает высокодозное мегавольтное облучение свода черепа, но у 50-90% выживших в целом наблюдаются нарушения когнитивных функций и функциональная дисфункция. Лучевой когнитивный синдром до сих пор плохо изучен, и не существует эффективной профилактики или длительного лечения. Таким образом, исследователи будут анализировать специфические молекулярные маркеры, которые могут иметь отношение к морфологическим изменениям в головном мозге, его секреторной и иммунологической роли, а также когнитивной функции, и постулировать, что ранее необнаруженные и сравнительно малозаметные ранние проявления радиационного поражения ЦНС могут синергизироваться с течением времени. формировать макро- и микроструктурные аномалии. Исследователи планируют подтвердить гипотезу о том, что нарушение когнитивных и двигательных функций у пациентов, перенесших ЛТ, может быть ограниченным. В ходе исследования исследователи будут количественно и объективно оценивать влияние упражнений на мозговую активность во время когнитивных и физических тренировок у пациентов с БТ, получавших ЛТ. Таким образом, конкретные цели включают: 1. Анализ молекулярного механизма разрушения ГЭБ. 2. Многомерный анализ специфических маркеров нейропластичности, онконевральных антител и др. 3. Оценка объема структур головного мозга и их морфологии. 4. Анализ результатов нейрокогнитивных и функциональных проб.

Значение проекта Рабочая группа по оценке ответа в нейроонкологии рекомендовала, чтобы нейрокогнитивный исход считался одной из основных конечных точек в клинических испытаниях БТ. Несмотря на важность и явную озабоченность по поводу радиационно-индуцированного снижения когнитивных функций, патофизиология, обусловливающая прогрессирование этого синдрома, остается малоизученной, и не существует эффективных профилактических мер или долгосрочного лечения. На сегодняшний день не проводилось исследований, сравнивающих различные методы облучения, а именно фотонную ЛТ с модулированной интенсивностью (IMRT), ЛТ всего мозга (WBRT) и стереотаксическую радиохирургию (CyberKnife), у пациентов с БТ в аспекте патофизиологии ГЭБ или иммунологических аспекты, а также нейрогенез, нейропластичность. Эти методы будут основываться на детальном понимании эффектов дозы облучения и объема, которые связывают частоту и тяжесть нейрокогнитивных и функциональных нарушений с конкретными объемами и морфологией нормального мозга. Возможные объяснения сохранения когнитивных функций и поведения включают устойчивость мозжечка, лобных и височно-теменных долей, гиппокампово-маммилярного комплекса и других супратенториальных областей. В настоящее время известно, что радиация подавляет пролиферацию клеток-предшественников и их дифференцировку в нейроны. Относительно недавнее открытие нейральных стволовых клеток в отдельных областях мозга стало толчком к созданию самой последней потенциальной мишени для радиации. Ранние изменения ниже общего анатомического уровня, включая снижение нейрогенеза, повреждение микрососудов, незаметную потерю целостности белого вещества и нарушения морфофизиологии нейронов, могут взаимодействовать и постепенно изменять ниши нейрональных стволовых клеток, препятствуя функции нейронов, их жизнеспособности и дифференцировке клеток-предшественников. . Поэтому исследователи будут тщательно изучать механизм нейрогенеза и возможное улучшение нейропротекции и нейрорегенерации у пациентов с БТ, перенесших различные формы ЛТ. Предыдущие исследования показали, что физические упражнения у здоровых людей связаны с повышенной структурной и функциональной целостностью в областях, которые пересекаются с функциями мозга, включая лобную, моторную кору и мозжечок. Точный нейробиологический механизм когнитивных эффектов реабилитации остается неизвестным, однако обширная литература по грызунам подтверждает центральную роль защитных нейротрофинов, которые, как было показано, способствуют образованию новых нейронов в гиппокампе, способствуют синаптической пластичности в коре головного мозга и усиливают рост и защищает нервно-сосудистую систему и предполагает, что физические упражнения могут способствовать формированию и укреплению связей между гиппокампом и его широко распространенными корковыми связями, которые улучшают когнитивные и поведенческие функции. Тем не менее, специфические структуры и функциональные области мозга, активируемые во время реабилитационных упражнений у пациентов с БТ во время онкологического лечения, до сих пор остаются в значительной степени неясными. Результаты исследования, полученные в рамках этого проекта, дадут новые знания о метаболических и структурных путях ЦНС в контексте ЛТ, а также станут основой для развития регенеративной медицины в онкологии.

План работы Исследователи проведут исследование в Великопольском онкологическом центре. Участники будут включены в это исследование в соответствии с критериями исследования, установленными отделением лучевой терапии, после медицинского осмотра онкологом (врачом). Оценка всех испытуемых будет проводиться: в исходном состоянии (Т0), через 1 мес после ЛТ (Т1), в контроле (Т2) – через 3 мес после ЛТ и в конечном (Т3) – через 6 мес после ЛТ (при отсутствии ухудшения состояния). здоровья, что делает оценку невозможной, или смерть). Исследователи будут наблюдать за пациентами:

А. Анализ сыворотки крови больного: 1/ маркеры нарушения ГЭБ: S-100β и циркулирующие белки, связанные с плотным контактом (окклюдин, клаудин-5, zonula occludens-1); 2/ факторы с потенциальным влиянием на нейропластичность - выработка нейротрофинов иммунными клетками, например. нейротрофический фактор головного мозга, фактор роста бета-нервов, нейротрофин-3, нейротрофин-4/5; 3/ активность карнозиназы и ее изоферментов; 4/ онконевральные антитела (анти-Hu, анти-Ri, анти-Yo, анти-Ma/Ta, анти-Cv2 и анти-амфифизин, а также анти-миелиновые, анти-MAG, анти-GAD) и анти-поверхностные нейрональные антигены (анти-NMDA, анти-AMPA, анти-GABA, анти-DPPX, анти-LGI1, анти-CASPR) для исследования корреляций с типами BT, RT и возможными паранеопластическими синдромами или когнитивными нарушениями.

B. Оценка структур головного мозга и объемное тестирование выбранных структур головного мозга.

C. Когнитивная и функциональная оценка с использованием клинических тестов. Все группы участников, получавших различные методики ЛТ (три группы), будут случайным образом разделены на две подгруппы: подгруппа упражнений - ЭГ (это пациенты, которые будут регулярно проходить когнитивные и физические тренировки) и вторая подгруппа (контрольная группа - КГ).

Анализ риска в запланированном исследовании будет связан с невозможностью достичь целевого количества пациентов (исследователи увеличат пул рекрутинга в дополнительных онкологических больницах) или увеличением процента отсева (участникам и клиницистам будет предоставлена ​​мотивационная информация). Великопольский онкологический центр имеет очень современную исследовательскую инфраструктуру, позволяющую реализовать предложенный проект.

Методы исследования. Протокол исследования был принят Комитетом по этике Познанского университета медицинских наук (№ 703/18), и каждому набранному участнику будет предоставлено письменное информированное согласие. Исследователи будут регистрировать пациентов с БТ, используя обновленную версию Классификации опухолей ЦНС Всемирной организации здравоохранения 2016 года, в которой впервые используются молекулярные параметры и гистология для определения основных категорий опухолей. Исследователи проанализируют 150 пациентов вместе с тремя различными группами опухолей ЦНС: из III и IV групп опухолей головного мозга и метастатическими опухолями. В исследование будут включены пациенты с БТ, включенные в ЛТ, в возрасте от 18 до 70 лет, с хорошим общим состоянием здоровья (по данным Восточной кооперативной онкологической группы 0-2), после получения информированного согласия на участие в исследовании. Исследователи планируют исключить пациентов с многочисленными опухолями (> 2), с психологическими или психическими заболеваниями, которые лечатся фармакологически, или с другими неврологическими расстройствами (например, множественный склероз, болезнь Паркинсона, менингит и др.) или выраженная клиническая недостаточность кровообращения (> III NYHA). Зарегистрированных пациентов будут лечить с помощью одного из трех методов лучевой терапии в отделении лучевой терапии: 1) CyberKnife, который основан на точной трехмерной визуализации и локализации для доставки абляционных доз облучения к опухоли и может значительно уменьшить воздействие на здоровую ткань головного мозга ( 18 Гр на дозу до общей дозы 66 Гр) или 2) IMRT с использованием обычного фракционирования 1,8 Гр в день до общей дозы 54 Гр или 2 Гр на дозу до общей дозы 60 Гр) или 3) WBRT как выбор лечения метастатических опухолей - используемый график фракционирования: 30 Гр за 10 фракций или 20 Гр за 5 дней. Случайным образом отобранные в ЭГ участники проведут когнитивную и физическую подготовку (120 мин./5 раз в неделю во время наблюдения за исследованием), проводимые реабилитационным персоналом, который будет задействован в этом проекте: физиотерапевтом и нейропсихологом. Для нейропсихологической реабилитации исследователи будут использовать систему RehaCom — специальные нейрокогнитивные программы и программное обеспечение. Во время ЛТ ЭГ будет заниматься физическими упражнениями (такими как езда на велосипеде, бег на должным образом откалиброванном оборудовании, а также упражнения по перевоспитанию нервно-мышечной системы с использованием передового технического инструмента - компьютерного программного обеспечения Нейроформа) с максимальной частотой сердечных сокращений до 70% ЧССмакс. После ЛТ участники ЭГ проведут специальную гимнастику дома под наблюдением персонала больницы. Участникам из CG будет предоставлена ​​обычная больничная помощь во время RT, а затем они будут вести обычную повседневную деятельность дома. Согласно плану оценки исследования, все участники будут наблюдаться до и после окончания ЛТ, а также во время контрольных посещений (Т2, Т3) в онкологическом центре. Образцы крови пациентов будут собираться в лабораторном отделении утром, до завтрака в соответствии с планом исследования. Исследователи будут оценивать отдельные маркеры в отделении радиобиологии в сотрудничестве с отделением нейрохимии и невропатологии Познанского университета медицинских наук, поскольку лаборатория радиобиологии полностью оснащена всеми специализированными высокотехнологичными инструментами, необходимыми для выполнения этого проекта. . В отделении реабилитации онкологического центра все участники исследования будут оцениваться с точки зрения когнитивного и физического функционирования. Необработанные результаты когнитивных тестов будут сравниваться с опубликованными нормативными значениями в зависимости от возраста и образования. Исследователи будут включать в исследование оценку с использованием мини-теста психического состояния (MMSE), теста Бентона на зрительное удержание (BVRT), Калифорнийского теста вербального обучения (CVLT), теста цветовых проб (CTT), теста сортировки карточек штата Висконсин (WCST). ), тесты Trail Making Test A и B (TMT A & B), Монреальский когнитивный тест (MoCA) по шкале 7.2 и тест Addenbrooke’s Cognitive Examination III (ACE III), а также программное обеспечение Psychology Experiment Building Language (PEBL) для объективной оценки отдельные когнитивные и поведенческие функции. Для общей оценки физических, психологических и социальных функций исследователи будут использовать шкалу показателей функциональной независимости (FIM). Это будет беспрецедентное исследование, дающее уникальные результаты в области нейронауки в процессе лечения рака современными методами.