Dysfunkcje poznawczo-behawioralne i potencjał neuroplastyczności u pacjentów z guzami mózgu w trakcie radioterapii (REHABrain)

Każdego roku tysiące pacjentów na całym świecie poddawanych jest radioterapii (RT) z powodu pierwotnych guzów mózgu (BT) i przerzutów do mózgu pochodzących z guzów pozaczaszkowych. Uraz popromienny jest wieloczynnikowy i charakteryzuje się m.in. nieprawidłowości naczyniowe, stany zapalne, glejoza, demielinizacja, a często przy dużych dawkach martwica istoty białej. Standardowe leczenie BT obejmuje promieniowanie megawoltowe w wysokich dawkach do sklepienia czaszki, ale 50-90% wszystkich osób, które przeżyły, wykazuje zaburzenia funkcji poznawczych i czynnościowych. Popromienny zespół poznawczy jest nadal słabo poznany i nie ma skutecznej profilaktyki ani długoterminowego leczenia. Dlatego badacze przeanalizują specyficzne markery molekularne, które mogą mieć związek ze zmianami morfologicznymi w mózgu, jego rolą sekrecyjną i immunologiczną oraz funkcjami poznawczymi i postulują, że niewykryte wcześniej i stosunkowo subtelne wczesne objawy uszkodzenia popromiennego OUN mogą z czasem działać synergicznie do powstawania nieprawidłowości makro- i mikrostrukturalnych. Badacze planują potwierdzić hipotezę, że upośledzenie funkcji poznawczych i motorycznych u pacjentów poddawanych RT może być ograniczone. W badaniu badacze dokonają ilościowej i obiektywnej oceny wpływu ćwiczeń na aktywność mózgu podczas treningu poznawczego i fizycznego u pacjentów z BT leczonych RT. W związku z tym do celów szczegółowych należą: 1. Analiza mechanizmu molekularnego w rozerwaniu BBB. 2. Wielowymiarowa analiza specyficznych markerów neuroplastyczności, przeciwciał onconeuralnych itp. 3. Ocena objętości struktur mózgowych i ich morfologii. 4. Analiza wyników testów neurokognitywnych i funkcjonalnych.

Znaczenie projektu Grupa robocza ds. oceny odpowiedzi w neuro-onkologii zaleciła, aby wynik neurokognitywny był uważany za jeden z głównych punktów końcowych w badaniach klinicznych BT. Pomimo znaczenia i wyraźnego niepokoju związanego z pogorszeniem funkcji poznawczych wywołanym promieniowaniem, patofizjologia prowadząca do progresji tego zespołu pozostaje słabo poznana i nie ma skutecznych środków zapobiegawczych ani długoterminowego leczenia. Do tej pory nie przeprowadzono badań porównujących różne techniki napromieniania, a mianowicie fotonową RT z modulacją intensywności (IMRT), RT całego mózgu (WBRT) i radiochirurgię stereotaktyczną (CyberKnife), u pacjentów z BT w aspekcie patofizjologii BBB lub immunologicznych aspektów, a także neurogenezy, neuroplastyczności. Metody te będą opierać się na szczegółowym zrozumieniu efektów dawka-objętość promieniowania, które łączą częstość występowania i nasilenie zaburzeń neurokognitywnych i funkcjonalnych z określonymi objętościami i morfologią normalnego mózgu. Możliwe wyjaśnienia zachowania funkcji poznawczych i zachowania obejmują sprężystość móżdżku, płatów czołowych i skroniowo-ciemieniowych, kompleksu hipokamp-sutkowy i innych obszarów nadnamiotowych. Obecnie wiadomo, że promieniowanie hamuje proliferację komórek progenitorowych i ich różnicowanie w neurony. Stosunkowo niedawne odkrycie nerwowych komórek macierzystych w odrębnych obszarach mózgu jest impulsem do stworzenia najnowszego potencjalnego celu promieniowania. Wczesne zmiany poniżej ogólnego poziomu anatomicznego, w tym spadek neurogenezy, uszkodzenie mikrokrążenia, subtelna utrata integralności istoty białej i zaburzenia morfofizjologii neuronów, mogą wchodzić w interakcje i stopniowo zmieniać nisze neuronalnych komórek macierzystych, utrudniając funkcję neuronów, żywotność i różnicowanie komórek progenitorowych . Dlatego badacze będą dokładnie obserwować mechanizm neurogenezy i możliwą poprawę neuroprotekcji i neuroregeneracji u pacjentów z BT poddawanych różnym formom RT. Poprzednie badania wykazały, że ćwiczenia fizyczne u zdrowych osób są związane ze zwiększoną integralnością strukturalną i funkcjonalną w obszarach, które pokrywają się z funkcjami mózgu, w tym w korze czołowej, kory ruchowej i móżdżku. Dokładny neurobiologiczny mechanizm poznawczych efektów rehabilitacji pozostaje nieznany, jednak obszerna literatura dotycząca gryzoni potwierdza centralną rolę ochronnych neurotrofin, które, jak wykazano, ułatwiają produkcję nowych neuronów w hipokampie, promują plastyczność synaptyczną w korze mózgowej oraz zwiększają wzrost i chroni układ nerwowy i sugeruje, że ćwiczenia mogą sprzyjać tworzeniu i wzmacnianiu połączeń między hipokampem a jego rozległymi połączeniami korowymi, które poprawiają funkcjonowanie poznawcze i behawioralne. Jednak specyficzna struktura mózgu i regiony funkcjonalne aktywowane podczas ćwiczeń rehabilitacyjnych u pacjentów z BT podczas leczenia onkologicznego nadal pozostają w dużej mierze nieokreślone. Wyniki badań uzyskane w ramach tego projektu dostarczą nowej wiedzy na temat szlaków metabolicznych i strukturalnych OUN w kontekście RT, a także stworzą podstawy do rozwoju medycyny regeneracyjnej w onkologii.

Plan pracy Badacze będą prowadzić badania w Wielkopolskim Centrum Onkologii. Uczestnicy zostaną włączeni do tego badania zgodnie z kryteriami badania z Zakładu Radioterapii po ocenie lekarskiej przeprowadzonej przez onkologa (lekarza). Ocena wszystkich badanych zostanie przeprowadzona: wyjściowo (T0), miesiąc po RT (T1) i kontrolnie (T2) – 3 miesiące po RT i końcowo (T3) – 6 miesięcy po RT (o ile nie nastąpi pogorszenie stanu zdrowia uniemożliwiającego dokonanie oceny lub zgon). Badacze będą monitorować pacjentów poprzez:

A. Analiza surowicy krwi pacjenta: 1/ markery przerwania BBB: S-100β i krążące białka związane z połączeniami ścisłymi (okludyna, claudin-5, zonula occludens-1); 2/ czynniki mające potencjalny wpływ na neuroplastyczność - produkcja neurotrofin przez komórki odpornościowe m.in. neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego, beta-nerwowy czynnik wzrostu, neurotrofina-3, neurotrofina-4/5; 3/ aktywność karnozynazy i jej izoenzymów; 4/ przeciwciała onkonuralne (anty-Hu, anty-Ri, anty-Yo, anty-Ma/Ta, anty-Cv2 i anty-amfifizyna oraz anty-mielina, anty-MAG, anty-GAD) i anty-powierzchniowe antygeny neuronalne (anty-NMDA, anty-AMPA, anty-GABA, anty-DPPX, anty-LGI1, anty-CASPR) w celu zbadania korelacji z typami BT, RT i możliwymi zespołami paraneoplastycznymi lub zaburzeniami poznawczymi.

B. Ocena struktur mózgowych i badanie objętościowe wybranych struktur mózgowych.

C. Ocena funkcji poznawczych i funkcjonalnych za pomocą testów klinicznych. Wszystkie grupy uczestników leczonych różnymi technikami RT (trzy grupy) zostaną losowo podzielone na dwie podgrupy: podgrupę ćwiczeniową - EG (są to pacjenci, którzy będą mieli regularny trening poznawczy i fizyczny) oraz drugą podgrupę (grupa kontrolna - CG).

Analiza ryzyka w planowanym badaniu będzie wiązała się z nieosiągnięciem docelowej liczby pacjentów (badacze powiększą pulę rekrutacyjną o dodatkowe szpitale onkologiczne) lub wzrostem wskaźnika rezygnacji (uczestnikom i klinicystom zostaną przekazane informacje motywacyjne). Wielkopolskie Centrum Onkologii dysponuje bardzo nowoczesną infrastrukturą badawczą pozwalającą na realizację proponowanego projektu.

Metody badań Protokół badania został zaakceptowany przez Komisję Etyki Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu (nr 703/18), a każdy zrekrutowany uczestnik otrzyma pisemną świadomą zgodę. Badacze będą rejestrować pacjentów z BT, korzystając ze zaktualizowanej z 2016 r. Klasyfikacji Guzów OUN Światowej Organizacji Zdrowia, która po raz pierwszy wykorzystuje parametry molekularne i histologię do zdefiniowania głównych kategorii nowotworów. Badacze przeanalizują 150 pacjentów wraz z trzema różnymi grupami guzów OUN: z III i IV grupy guzów mózgu oraz guzami przerzutowymi. Badaniem zostaną objęci pacjenci z BT zakwalifikowani do RT, w wieku 18-70 lat, w dobrym stanie ogólnym (wg Eastern Cooperative Oncology Group 0-2), po uzyskaniu świadomej zgody na udział w badaniu. Badacze planują wykluczyć pacjentów z licznymi guzami (> 2), z chorobami psychicznymi lub psychiatrycznymi leczonymi farmakologicznie lub z innymi zaburzeniami neurologicznymi (np. stwardnienie rozsiane, choroba Parkinsona, zapalenie opon mózgowych itp.) lub znaczna kliniczna niewydolność krążenia (> III NYHA). Zakwalifikowani pacjenci będą leczeni jedną z trzech technik RT w Zakładzie Radioterapii: 1) CyberKnife, która polega na precyzyjnym obrazowaniu 3D i lokalizacji w celu dostarczenia ablacyjnych dawek promieniowania do guza i może znacznie zmniejszyć ekspozycję zdrowej tkanki mózgowej ( 18 Gy na dawkę do całkowitej dawki 66 Gy) lub 2) IMRT z konwencjonalnym frakcjonowaniem 1,8 Gy na dobę do całkowitej dawki 54 Gy lub 2 Gy na dawkę do całkowitej dawki 60 Gy) lub 3) WBRT jako leczenie z wyboru w przypadku guzów przerzutowych - stosowany schemat frakcjonowania to 30 Gy dostarczane w 10 frakcjach lub 20 Gy w ciągu 5 dni. Uczestnicy wylosowani do EG wykonają trening poznawczy i fizyczny (120 min./5 razy w tygodniu podczas obserwacji badania) prowadzone przez personel rehabilitacyjny, który będzie zatrudniony przy tym projekcie: fizjoterapeuta i neuropsycholog. Do rehabilitacji neuropsychologicznej badacze wykorzystają system RehaCom – specjalne programy i oprogramowanie neurokognitywne. Podczas RT EG wykona trening fizyczny (m.in. jazdę na rowerze, bieganie na odpowiednio skalibrowanym sprzęcie oraz ćwiczenia reedukacyjne nerwowo-mięśniowe z wykorzystaniem zaawansowanego narzędzia technicznego - oprogramowania komputerowego Neuroforma) z maksymalnym tętnem do 70% HRmax. Po RT uczestnicy EG wykonają specjalny trening wysiłkowy w domu pod nadzorem personelu szpitala. Uczestnicy z GK będą mieli zapewnioną normalną opiekę szpitalną podczas RT, a następnie będą wykonywać normalne codzienne czynności w domu. Zgodnie z planem oceny badania, wszyscy uczestnicy będą obserwowani przed i po zakończeniu RT oraz podczas wizyt kontrolnych (T2, T3) w ośrodku onkologicznym. Próbki krwi pacjentów będą pobierane na Oddziale Laboratorium rano, przed śniadaniem zgodnie z planem badania. Oceny poszczególnych markerów dokonają badacze w Zakładzie Radiobiologii we współpracy z Zakładem Neurochemii i Neuropatologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu, ponieważ Laboratorium Radiobiologii jest w pełni wyposażone we wszelką specjalistyczną, zaawansowaną technologicznie aparaturę potrzebną do realizacji tego projektu. . W Oddziale Rehabilitacji w ośrodku onkologicznym wszyscy uczestnicy badania będą oceniani pod kątem funkcjonowania poznawczego i fizycznego. Surowe wyniki testów poznawczych zostaną porównane z opublikowanymi wartościami normatywnymi w zależności od wieku i wykształcenia. Badacze uwzględnią w ocenie badania za pomocą Mini-Mental State Examination (MMSE), Benton Visual Retention Test (BVRT), California Verbal Learning Test (CVLT), Color Trials Test (CTT), Wisconsin Card Sorting Test (WCST) ), Trail Making Test A i B (TMT A & B), Montreal Cognitive Assessment (MoCA) skala 7.2 i Cognitive Examination III Addenbrooke'a (ACE III), a także oprogramowanie Psychology Experiment Building Language (PEBL) do obiektywnej oceny wybranych funkcji poznawczych i behawioralnych. Do ogólnej oceny funkcji fizycznych, psychicznych i społecznych badacze wykorzystają skalę miar niezależności funkcjonalnej (FIM). Będzie to bezprecedensowe badanie, które przyniesie unikalne wyniki dotyczące neuronauki w procesie leczenia raka nowoczesnymi technikami.