A kognitív-viselkedési zavarok és a neuroplaszticitás lehetősége agydaganatos betegeknél a sugárterápia során (REHABrain)

Évente világszerte betegek ezrei esnek át sugárkezelésen (RT) elsődleges agydaganatok (BT) és extracranialis daganatokból származó agyi metasztázisok miatt. A sugársérülés többtényezős, jellemző pl. érrendszeri rendellenességek, gyulladás, gliózis, demyelinizáció, és gyakran nagy dózisok esetén fehérállomány nekrózis. A BT standard kezelése magában foglalja a koponyaboltozatot érő nagy dózisú megafeszültségű sugárzást, de a túlélők 50-90%-a kognitív károsodást és funkcionális diszfunkciót mutat. A sugárzásos kognitív szindróma még mindig kevéssé ismert, és nincs hatékony megelőzés vagy hosszú távú kezelés. Ezért a kutatók olyan specifikus molekuláris markereket fognak elemezni, amelyek összefüggésben lehetnek az agy morfológiai változásaival, annak titkos és immunológiai szerepével, valamint kognitív funkcióival, és feltételezik, hogy a központi idegrendszer besugárzási károsodásának korábban nem észlelt és viszonylag finom korai megnyilvánulásai idővel szinergiázhatnak. makro- és mikroszerkezeti rendellenességek kialakítására. A kutatók azt a hipotézist tervezik megerősíteni, hogy az RT-ben részesülő betegek kognitív és motoros funkcióinak károsodása korlátozott lehet. A vizsgálat során a kutatók kvantitatív és objektív módon értékelik az edzés agyi aktivitásra gyakorolt ​​hatását a kognitív és fizikai edzés során RT-vel kezelt BT betegeknél. Ezért a konkrét célkitűzések a következők: 1. A BBB megzavarásának molekuláris mechanizmusának elemzése. 2. Specifikus neuroplaszticitás markerek, onconeurális antitestek stb. többdimenziós elemzése. 3. Az agyi struktúrák térfogatának és morfológiájának felmérése. 4. Neurokognitív és funkcionális tesztek eredményeinek elemzése.

A projekt jelentősége A Response Assessment in Neuro-Oncology munkacsoport azt javasolta, hogy a neurokognitív eredményeket tekintsék a BT klinikai vizsgálatok egyik elsődleges végpontjának. A sugárzás által kiváltott kognitív hanyatlás fontossága és egyértelmű aggodalma ellenére a szindróma progresszióját előidéző ​​patofiziológia továbbra is kevéssé ismert, és nincsenek hatékony megelőző intézkedések vagy hosszú távú kezelések. A mai napig nem készült olyan tanulmány, amely összehasonlította volna a különböző besugárzási technikákat, nevezetesen az intenzitásmodulált foton RT-t (IMRT), a teljes agyi RT-t (WBRT) és a sztereotaktikus sugársebészetet (CyberKnife) BT-betegeknél a BBB patofiziológiája vagy immunológiai szempontból. szempontok, valamint a neurogenezis, a neuroplaszticitás. Ezek a módszerek a sugárdózis-térfogat hatások részletes megértésére fognak támaszkodni, amelyek a neurokognitív és funkcionális károsodások előfordulását és súlyosságát a normál agy specifikus térfogatával és morfológiájával kapcsolják össze. A kogníció és a viselkedés megőrzésének lehetséges magyarázatai közé tartozik a kisagy, a frontális és tempo-parietális lebenyek, a hippocampus-mammillaris komplex és más szupratentoriális régiók rugalmassága. Ma már ismert, hogy a sugárzás elnyomja a progenitor sejtek proliferációját és neuronokká való differenciálódását. Az idegi őssejtek viszonylag nemrégiben való felfedezése az agy különálló területein a lendület a legutóbbi lehetséges sugárzási célpont mögött. A bruttó anatómiai szint alatti korai változások, beleértve a neurogenezis hanyatlását, a mikrovaszkuláris károsodást, a fehérállomány integritásának enyhe elvesztését és az idegsejtek morfofiziológiájának zavarait, kölcsönhatásba léphetnek, és fokozatosan megváltoztathatják a neuronális őssejt-réseket, akadályozva az idegsejtek működését, életképességét és a progenitorsejtek differenciálódását. . Ezért a kutatók alaposan meg fogják vizsgálni a neurogenezis mechanizmusát, valamint a neuroprotekció és a neuroregeneráció lehetséges javulását az RT különböző formáiban szenvedő BT betegeknél. Korábbi kutatások kimutatták, hogy az egészséges emberek fizikai gyakorlata megnövekedett szerkezeti és funkcionális integritással jár az agyi funkciókkal átfedésben lévő régiókban, beleértve a frontális, a motoros kéreg és a kisagyot. A rehabilitáció kognitív hatásainak pontos neurobiológiai mechanizmusa továbbra sem ismert, azonban a rágcsálókkal foglalkozó irodalom széles köre támogatja a protektív neurotrofinok központi szerepét, amelyekről kimutatták, hogy elősegítik az új neuronok termelődését a hippocampusban, elősegítik az agykéreg szinaptikus plaszticitását, valamint fokozzák a növekedést és a neurovaszkulatúra védelmét, és azt sugallja, hogy a testmozgás elősegítheti a hippocampus és a széles körben elterjedt kérgi kapcsolatai közötti kapcsolatok kialakulását és erősítését, amelyek javítják a kognitív és viselkedési működést. Azonban az onkológiai kezelés során BT-s betegek rehabilitációs gyakorlata során aktivált specifikus agyi struktúra és funkciórégiók továbbra is nagyrészt tisztázatlanok. A projektben kapott tanulmányi eredmények új ismereteket nyújtanak a központi idegrendszer metabolikus és szerkezeti útjairól az RT összefüggésében, és alapot adnak az onkológiai regeneratív medicina fejlesztéséhez.

Munkaterv A kutatók a Nagy-Lengyelországi Rákközpontban végeznek vizsgálatot. A résztvevőket a Sugárterápiás Osztály vizsgálati kritériumai szerint vonják be ebbe a vizsgálatba, miután egy onkológus (orvos) orvosi értékelést kapott. Az összes alany kiértékelése megtörténik: kiinduláskor (T0), RT után egy hónappal (T1) és kontroll (T2) - RT után 3 hónappal és végső (T3) - RT után 6 hónappal (kivéve, ha romlik egészségi állapot, amely lehetetlenné teszi az értékelést, vagy halál). A vizsgálók a betegeket az alábbiak szerint figyelik:

A. A páciens vérszérumának analízise: 1/ a BBB-zavar markerei: S-100β és a keringő, szoros junctióval kapcsolatos fehérjék (occludin, claudin-5, zonula occludens-1); 2/ a neuroplaszticitást potenciálisan befolyásoló tényezők - neurotrofinok immunsejt-termelése pl. agyi eredetű neurotróf faktor, béta-ideg növekedési faktor, neurotrofin-3, neurotrofin-4/5; 3/ karnozináz és izoenzimeinek aktivitása; 4/ onconeurális antitestek (anti-Hu, anti-Ri, anti-Yo, anti-Ma/Ta, anti-Cv2 és anti-amphiphysin, valamint anti-myelin, anti-MAG, anti-GAD) és anti-surface neuronális antigének (anti-NMDA, anti-AMPA, anti-GABA, anti-DPPX, anti-LGI1, anti-CASPR), hogy vizsgálják a korrelációkat a BT, RT típusaival és az esetleges paraneoplasztikus szindrómákkal vagy kognitív károsodással.

B. Az agyi struktúrák felmérése és a kiválasztott agyi struktúrák térfogatvizsgálata.

C. Kognitív és funkcionális értékelés klinikai tesztekkel. A különböző RT technikákkal kezelt összes résztvevő csoportot (három csoport) véletlenszerűen két alcsoportra osztjuk: gyakorlati alcsoportra - EG (ezek a betegek rendszeres kognitív és fizikai edzésben részesülnek) és második alcsoportra (kontroll csoport - CG).

A tervezett vizsgálatban a kockázatelemzés összefüggésbe hozható a megcélzott betegszám elérésének elmulasztásával (a vizsgálók bővíteni fogják a toborzási bázist a rákkórházakban), vagy növelik a lemorzsolódási arányt (motivációs információkat kapnak a résztvevők és a klinikusok). A Greater Poland Cancer Center nagyon modern kutatási infrastruktúrával rendelkezik, amely lehetővé teszi a tervezett projekt végrehajtását.

Kutatási módszerek A vizsgálati protokollt a Poznani Orvostudományi Egyetem Etikai Bizottsága (703/18. sz.) elfogadta, és minden felvett résztvevő írásos, tájékozott hozzájárulást kap. A kutatók a BT-ben szenvedő betegeket az Egészségügyi Világszervezet központi idegrendszeri daganatok osztályozásának frissített, 2016-os kiadása alapján veszik fel, amely molekuláris paraméterek és szövettan alapján először határozza meg a fő daganatkategóriákat. A kutatók 150 beteget fognak elemezni három különböző központi idegrendszeri daganatcsoporttal együtt: a III. és IV. agytumorcsoportból, valamint az áttétes daganatokból. A vizsgálatba olyan BT-ben szenvedő betegeket vonnak be, akik RT-ben részesülnek, 18-70 év közöttiek, jó általános egészségi állapotban (az Eastern Cooperative Oncology Group 0-2 szerint), miután tájékozott beleegyezést kaptak a vizsgálatban való részvételhez. A kutatók azt tervezik, hogy kizárják azokat a betegeket, akiknek számos daganata (> 2), pszichés vagy pszichiátriai betegsége van gyógyszeresen kezelt, vagy egyéb neurológiai rendellenesség (pl. sclerosis multiplex, Parkinson-kór, agyhártyagyulladás stb.), vagy jelentős klinikai keringési elégtelenség (> III NYHA). A beiratkozott betegeket a három RT technika egyikével kezelik a Sugárterápiás Osztályon: 1) CyberKnife, amely precíz 3D képalkotáson és lokalizáción alapul, hogy ablatív dózisú sugárzást juttatjon a daganatba, és jelentősen csökkentheti az egészséges agyszövet expozícióját ( Dózisonként 18 Gy a teljes 66 Gy-ig) vagy 2) IMRT hagyományos frakcionálással napi 1,8 Gy teljes dózisig 54 Gy vagy 2 Gy per dózis a 60 Gy összdózisig) vagy 3) WBRT, mint a metasztatikus daganatok kezelési lehetősége. az alkalmazott frakcionálási ütemterv 30 Gy 10 frakcióban vagy 20 Gy 5 napon belül. Az EG-re véletlenszerűen kiválasztott résztvevők kognitív és fizikai edzést végeznek (120 perc/5 hetente a vizsgálati megfigyelés során), amelyet a projektben alkalmazott rehabilitációs személyzet végez: fizioterapeuta és neuropszichológus. A neuropszichológiai rehabilitáció során a kutatók a RehaCom rendszert - egy speciális neurokognitív programokat és szoftvereket - fogják használni. Az RT alatt az EG fizikai edzést végez (például kerékpározást, futást megfelelően kalibrált felszerelésen, valamint neuromuszkuláris reedukciós gyakorlatokat fejlett technikai eszközzel - Neuroforma számítógépes szoftverrel) 70% HRmax maximális pulzusszámmal. Az RT után az EG résztvevői speciális gyakorlati edzést végeznek otthon a kórházi személyzet felügyelete mellett. A CG résztvevői normál kórházi ellátásban részesülnek az RT alatt, majd a szokásos napi tevékenységet otthon végzik. A vizsgálati értékelési terv szerint minden résztvevőt megfigyelnek az RT vége előtt és után, valamint a kontroll látogatások során (T2, T3) a rákos központban. A betegek vérmintája a vizsgálati terv szerint reggel, reggeli előtt a Laboratóriumi Osztályon történik. A kutatók a Poznani Orvostudományi Egyetem Neurokémiai és Neuropatológiai Tanszékével együttműködve értékelik az egyes markereket a Sugárbiológiai Tanszéken, mivel a Sugárbiológiai Laboratórium teljesen felszerelt minden speciális, csúcstechnológiás műszerrel, amely a projekt végrehajtásához szükséges. . A rákcentrum Rehabilitációs Osztályán minden vizsgálati résztvevőt kognitív és fizikai működés szempontjából értékelnek. A nyers kognitív teszteredményeket az életkor és az iskolai végzettség szerint összehasonlítják a közzétett normatív értékekkel. A vizsgálók a vizsgálat értékelésébe a Mini-Mental State Examination (MMSE), a Benton Visual Retention Test (BVRT), a Kaliforniai Verbális Tanulási Teszt (CVLT), a Color Trials Test (CTT), a Wisconsin Card Sorting Test (WCST) felhasználásával készülnek. ), Trail Making Test A és B (TMT A & B), Montreal Cognitive Assessment (MoCA) 7.2 skála és Addenbrooke Cognitive Examination III (ACE III) tesztje, valamint a Psychology Experiment Building Language (PEBL) szoftver az objektív értékeléshez kiválasztott kognitív és viselkedési funkciók. A fizikai, pszichológiai és szociális funkciók általános értékeléséhez a vizsgálók a Funkcionális Függetlenségi Mérő (FIM) skálát használják. Ez egy példátlan tanulmány lesz, amely egyedülálló eredményeket hoz az idegtudományról a rákkezelés folyamatában modern technikákkal.