De kognitive atferdsdysfunksjonene og potensialet for nevroplastisitet hos pasienter med hjernesvulster under strålebehandling (REHABrain)

Hvert år gjennomgår tusenvis av pasienter over hele verden strålebehandling (RT) for primære hjernesvulster (BT) og hjernemetastaser som stammer fra ekstrakranielle svulster. Stråleskade er multifaktoriell og kjennetegnes av bl.a. vaskulære abnormiteter, betennelse, gliose, demyelinisering, og ofte ved høye doser, nekrose av hvit substans. Standardbehandling av BT inkluderer høydose megaspenningsstråling til kraniehvelvet, men 50-90 % av de totale overlevende viser nedsatt kognisjon og funksjonell dysfunksjon. Det strålingskognitive syndromet er fortsatt dårlig forstått, og det finnes ingen effektiv forebygging eller langtidsbehandling. Derfor vil etterforskerne analysere spesifikke molekylære markører som kan ha en sammenheng med morfologiske forandringer i hjernen, dens hemmelige og immunologiske rolle samt kognitiv funksjon og postulere at tidligere uoppdagede og relativt subtile tidlige manifestasjoner av bestrålingsskader på CNS kan synergiseres over tid. å danne makro- og mikrostrukturelle abnormiteter. Etterforskerne planlegger å bekrefte en hypotese om at svekkelse av kognitive og motoriske funksjoner hos pasienter som gjennomgår RT kan begrenses. I studien vil etterforskerne kvantitativt og objektivt evaluere effekten av trening på hjerneaktivitet under kognitiv og fysisk trening hos BT-pasienter behandlet med RT. Derfor inkluderer spesifikke mål: 1. Analyse av den molekylære mekanismen i BBB-forstyrrelser. 2. Multidimensjonal analyse av spesifikke nevroplastisitetsmarkører, onconeural-antistoffer etc. 3. Vurdering av volumet av hjernestrukturene og deres morfologi. 4. Analyse av resultatene av nevrokognitive og funksjonelle tester.

Prosjektets betydning Arbeidsgruppen Response Assessment in Neuro-Oncology anbefalte at nevrokognitivt utfall bør betraktes som et av de primære endepunktene i BT kliniske studier. Til tross for viktigheten og den klare bekymringen for strålingsindusert kognitiv nedgang, er patofysiologien som driver utviklingen av dette syndromet fortsatt dårlig forstått, og det finnes ingen effektive forebyggende tiltak eller langsiktige behandlinger. Til dags dato har det ikke vært noen studie som sammenligner forskjellige bestrålingsteknikker, nemlig intensitetsmodulert foton RT (IMRT), helhjerne RT (WBRT) og stereotaktisk radiokirurgi (CyberKnife), hos BT-pasienter i aspektet av patofysiologi av BBB eller immunologisk aspekter, samt nevrogenese, nevroplastisitet. Disse metodene vil være avhengige av en detaljert forståelse av strålingsdose-volumeffekter, som knytter forekomsten og alvorlighetsgraden av nevrokognitiv og funksjonell svekkelse til spesifikke volumer og morfologi til normal hjerne. Mulige forklaringer for bevaring av kognisjon og atferd inkluderer spensten i lillehjernen, frontal- og tempo-parietallappene, hippocampus-mammillærkomplekset og andre supratentoriale regioner. Stråling er nå kjent for å undertrykke spredningen av progenitorceller og deres differensiering til nevroner. Den relativt nylige oppdagelsen av nevrale stamceller i diskrete områder av hjernen er drivkraften bak det nyeste potensielle målet for stråling. Tidlige endringer under det brutto anatomiske nivået, inkludert en nedgang i nevrogenese, mikrovaskulær skade, subtilt tap av hvit substans integritet og forstyrrelser av nevronal morfofysiologi, kan samhandle og gradvis endre nevronale stamcellenisjer for å hindre nevronal funksjon, levedyktighet og stamcelledifferensiering . Derfor vil etterforskerne grundig observere mekanismen for nevrogenese og den mulige forbedringen av nevrobeskyttelse og nevroregenerering hos BT-pasienter som gjennomgår ulike former for RT. Tidligere forskning har vist at fysisk trening hos friske mennesker er assosiert med økt strukturell og funksjonell integritet i områder som overlapper hjernens funksjoner, inkludert frontal, motorisk cortex og lillehjernen. Den nøyaktige nevrobiologiske mekanismen for kognitive effekter av rehabilitering er fortsatt ukjent, men en omfattende gnagerlitteratur støtter en sentral rolle for beskyttende nevrotrofiner, som har vist seg å lette produksjonen av nye nevroner i hippocampus, fremme synaptisk plastisitet i hjernebarken og øke vekst og beskyttelse av neurovaskulatur og foreslår at trening kan fremme dannelse og styrking av forbindelser mellom hippocampus og dens utbredte kortikale forbindelser, noe som forbedrer kognitiv funksjon og atferdsfunksjon. Imidlertid forblir de spesifikke hjernestrukturene og funksjonsområdene som aktiveres under rehabiliteringstrening hos pasienter med BT under onkologisk behandling fortsatt stort sett udefinerte. Studieresultatene oppnådd i dette prosjektet vil gi ny kunnskap om metabolske og strukturelle veier i CNS i sammenheng med RT og vil også gi grunnlag for utvikling av regenerativ medisin innen onkologi.

Arbeidsplan Etterforskerne vil gjennomføre studie i Greater Poland Cancer Centre. Deltakerne vil bli registrert i denne studien i henhold til studiekriterier fra Institutt for stråleterapi etter medisinsk vurdering av en onkolog (lege). Evaluering av alle forsøkspersonene vil bli utført: ved baseline (T0), en måned etter RT (T1), og kontroll (T2) - 3 måneder etter RT og siste (T3) - 6 måneder etter RT (med mindre det er en forverring av helse som gjør vurderingen umulig, eller død). Etterforskerne vil overvåke pasientene ved å:

A. Analyse av pasientens blodserum: 1/ markører for BBB-forstyrrelse: S-100β og sirkulerende tight junction-relaterte proteiner (occludin, claudin-5, zonula occludens-1); 2/ faktorer med potensiell effekt på nevroplastisitet - immuncelleproduksjon av nevrotrofiner f.eks. hjerneavledet nevrotrofisk faktor, beta-nervevekstfaktor, nevrotrofin-3, nevrotrofin-4/5; 3/ aktivitet av carnosinase og dets isoenzymer; 4/ onconeural antistoffer (anti-Hu, anti-Ri, anti-Yo, anti-Ma/Ta, anti-Cv2 og anti-amfifysin samt anti-myelin, anti-MAG, anti-GAD) og anti-overflate neuronale antigener (anti-NMDA, anti-AMPA, anti-GABA, anti-DPPX, anti-LGI1, anti-CASPR) for å undersøke korrelasjoner med typer BT, RT og mulige paraneoplastiske syndromer eller kognitiv svikt.

B. Vurdering av hjernestrukturer og volumtesting av utvalgte hjernestrukturer.

C. Kognitiv og funksjonell vurdering ved bruk av kliniske tester. Alle deltakergruppene behandlet med ulike RT-teknikker (tre grupper) vil tilfeldig deles inn i to undergrupper: treningsundergruppe - EG (dette er pasientene som skal ha regelmessig kognitiv og fysisk trening) og andre undergruppe (kontrollgruppe - CG).

Analyse av risiko i planlagt studie vil være forbundet med manglende oppnåelse av målrettet antall pasienter (etterforskerne vil utvide rekrutteringspoolen på tvers av kreftsykehus i tillegg) eller øke frafallet (motivasjonsinformasjon vil bli gitt til deltakere og klinikere). Greater Poland Cancer Center har svært moderne forskningsinfrastruktur som gjør det mulig å gjennomføre det foreslåtte prosjektet.

Forskningsmetoder Studieprotokollen ble akseptert av den etiske komiteen ved Poznan University of Medical Sciences (nr. 703/18), og hver rekruttert deltaker vil få et skriftlig informert samtykke. Etterforskerne vil registrere pasienter med BT ved å bruke den oppdaterte 2016-utgaven av World Health Organization Classification of Tumors of CNS som bruker molekylære parametere og histologi for å definere hovedtumorkategoriene for første gang. Etterforskerne skal analysere 150 pasienter sammen med tre forskjellige CNS-grupper av svulster: fra III og IV hjernetumorgrupper, og metastatiske svulster. Studien vil inkludere pasienter med BT registrert på RT, mellom 18-70 år, med gode generelle helseforhold (ifølge Eastern Cooperative Oncology Group 0-2), etter å ha innhentet informert samtykke for deltakelse i studien. Etterforskerne planlegger å ekskludere pasienter med mange svulster (> 2), med psykologiske eller psykiatriske sykdommer behandlet farmakologisk, eller med andre nevrologiske lidelser (f. sklerosemultipleks, Parkinsons sykdom, meningitt, etc.), eller signifikant klinisk sirkulasjonssvikt (> III NYHA). Registrerte pasienter vil bli behandlet med en av tre RT-teknikker ved avdeling for radioterapi: 1) CyberKnife, som er avhengig av presis 3D-avbildning og lokalisering for å levere ablative doser av stråling til svulsten, og kan redusere eksponeringen av sunt hjernevev betydelig ( 18 Gy per dose til totalt 66 Gy) eller 2) IMRT ved bruk av konvensjonell fraksjonering på 1,8 Gy per dag til totaldose 54 Gy eller 2 Gy per dose til totaldosen 60 Gy) eller 3) WBRT som behandlingsvalg for metastatiske svulster - fraksjoneringsskjemaet som brukes er 30 Gy levert i 10 fraksjoner eller 20 Gy på 5 dager. Deltakere som er tilfeldig valgt ut til EG vil utføre kognitiv og fysisk trening (120 min./5 ganger per uke under studieobservasjon) utført av rehabiliteringspersonell som skal ansettes for dette prosjektet: fysioterapeut og nevropsykolog. For nevropsykologisk rehabilitering vil etterforskerne bruke RehaCom-systemet - et spesielt nevrokognitivt program og programvare. Under RT vil EG utføre fysisk trening (som å sykle, løpe på riktig kalibrert utstyr samt nevromuskulære reopplæringsøvelser ved bruk av avansert teknisk verktøy - Neuroforma dataprogramvare) med maksimal hjertefrekvens til 70 %HRmax. Etter RT vil deltakere i EG gjøre spesiell treningstrening hjemme under veiledning av sykehuspersonalet. Deltakere fra CG vil bli gitt normal sykehusbehandling under RT og vil deretter gjennomføre en normal daglig aktivitet hjemme. I følge studieevalueringsplanen vil alle deltakerne bli observert før og etter avsluttet RT, og under kontrollbesøk (T2, T3) ved kreftsenteret. Pasientenes blodprøver vil bli tatt på laboratorieavdelingen om morgenen, før frokost i henhold til studieplanen. Etterforskerne vil evaluere individuelle markører ved Institutt for radiobiologi i samarbeid fra Institutt for nevrokjemi og nevropatologi ved Poznan University of Medical Sciences, fordi Radiobiology Laboratory er fullt utstyrt med alle spesialiserte, høyteknologiske instrumenter som kreves for gjennomføringen av dette prosjektet. . I Avdeling for rehabilitering i kreftsenter vil alle studiedeltakerne bli evaluert med tanke på kognitiv og fysisk funksjon. Rå kognitive testresultater vil bli sammenlignet med publiserte normative verdier i henhold til alder og utdanning. Etterforskerne vil inkludere i studieevalueringen med bruk av Mini-Mental State Examination (MMSE), Benton Visual Retention Test (BVRT), California Verbal Learning Test (CVLT), Color trials test (CTT), Wisconsin Card Sorting Test (WCST) ), Trail Making Test A og B (TMT A & B), Montreal Cognitive Assessment (MoCA) 7.2 skala, og Addenbrookes Cognitive Examination III (ACE III) test samt programvaren Psychology Experiment Building Language (PEBL) for objektiv evaluering av utvalgte kognitive og atferdsfunksjoner. For generell vurdering av fysisk, psykologisk og sosial funksjon vil etterforskerne bruke skalaen Functional Independence Measures (FIM). Dette vil være en enestående studie som gir unike resultater innen nevrovitenskap i prosessen med kreftbehandling med moderne teknikker.