De cognitieve gedragsstoornissen en het potentieel van neuroplasticiteit bij hersentumorpatiënten tijdens radiotherapie (REHABrain)

Jaarlijks ondergaan duizenden patiënten wereldwijd radiotherapie (RT) voor primaire hersentumoren (BT) en hersenmetastasen afkomstig van extracraniële tumoren. Stralingsletsel is multifactorieel en wordt gekenmerkt door b.v. vasculaire afwijkingen, ontsteking, gliose, demyelinisatie en vaak bij hoge doses necrose van de witte stof. De standaardbehandeling van BT omvat hooggedoseerde megavoltagestraling naar het schedeldak, maar 50-90% van de totale overlevenden vertoont verminderde cognitie en functionele disfunctie. Het stralingscognitieve syndroom wordt nog steeds slecht begrepen en er is geen effectieve preventie of langdurige behandeling. Daarom zullen de onderzoekers specifieke moleculaire markers analyseren die een relatie kunnen hebben met morfologische veranderingen in de hersenen, de geheime en immunologische rol ervan, evenals de cognitieve functie, en postuleren dat eerder onopgemerkte en relatief subtiele vroege manifestaties van bestralingsschade aan het CZS in de loop van de tijd synergistisch kunnen worden. om macro- en microstructurele afwijkingen te vormen. De onderzoekers zijn van plan een hypothese te bevestigen dat de verslechtering van cognitieve en motorische functies bij patiënten die RT ondergaan, beperkt kan zijn. Tijdens de studie zullen de onderzoekers kwantitatief en objectief de effecten van lichaamsbeweging op de hersenactiviteit evalueren tijdens cognitieve en fysieke training bij BT-patiënten die met RT worden behandeld. Daarom omvatten specifieke doelstellingen: 1. Analyse van het moleculaire mechanisme in de verstoring van de BBB. 2. Multidimensionale analyse van specifieke neuroplasticiteitsmarkers, onconeurale antilichamen enz. 3. Beoordeling van het volume van de hersenstructuren en hun morfologie. 4. Analyse van de resultaten van neurocognitieve en functionele tests.

Betekenis van het project De werkgroep Responsbeoordeling in de neuro-oncologie adviseerde dat neurocognitieve uitkomsten als een van de primaire eindpunten in BT-klinische onderzoeken moeten worden beschouwd. Ondanks het belang en de duidelijke bezorgdheid over door straling veroorzaakte cognitieve achteruitgang, blijft de pathofysiologie die de progressie van dit syndroom aandrijft slecht begrepen en zijn er geen effectieve preventieve maatregelen of langdurige behandelingen. Tot op heden is er geen studie geweest waarin verschillende bestralingstechnieken werden vergeleken, namelijk intensiteitsgemoduleerde foton-RT (IMRT), RT van de hele hersenen (WBRT) en stereotactische radiochirurgie (CyberKnife), bij BT-patiënten in het aspect van pathofysiologie van BBB of immunologische aspecten, evenals neurogenese, neuroplasticiteit. Deze methoden zullen berusten op een gedetailleerd begrip van stralingsdosis-volume-effecten, die de incidentie en ernst van neurocognitieve en functionele stoornissen koppelen aan specifieke volumes en morfologie van normale hersenen. Mogelijke verklaringen voor het behoud van cognitie en gedrag zijn onder meer de veerkracht van het cerebellum, de frontale en tempo-pariëtale kwabben, het hippocampus-mammillaircomplex en andere supratentoriale regio's. Het is nu bekend dat straling de proliferatie van voorlopercellen en hun differentiatie tot neuronen onderdrukt. De relatief recente ontdekking van neurale stamcellen in afzonderlijke delen van de hersenen is de aanzet tot het meest recente potentiële doelwit voor straling. Vroege veranderingen onder het grove anatomische niveau, waaronder een afname van de neurogenese, microvasculaire schade, subtiel verlies van de integriteit van de witte stof en verstoringen van de neuronale morfofysiologie, kunnen op elkaar inwerken en neuronale stamcelniches geleidelijk veranderen om de neuronale functie, levensvatbaarheid en differentiatie van voorlopercellen te belemmeren . Daarom zullen de onderzoekers het mechanisme van neurogenese en de mogelijke verbetering van neuroprotectie en neuroregeneratie bij BT-patiënten die verschillende vormen van RT ondergaan, grondig observeren. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat lichaamsbeweging bij gezonde mensen wordt geassocieerd met een verhoogde structurele en functionele integriteit in gebieden die overlappen met hersenfuncties, waaronder de frontale, motorische cortex en het cerebellum. Het precieze neurobiologische mechanisme voor cognitieve effecten van rehabilitatie blijft onbekend, maar een uitgebreide literatuur over knaagdieren ondersteunt een centrale rol van beschermende neurotrofinen, waarvan is aangetoond dat ze de productie van nieuwe neuronen in de hippocampus vergemakkelijken, synaptische plasticiteit in de hersenschors bevorderen en de groei en groei bevorderen. bescherming van de neurovasculatuur en suggereert dat lichaamsbeweging de vorming en versterking van verbindingen tussen de hippocampus en zijn wijdverspreide corticale verbindingen kan bevorderen, die het cognitief en gedragsmatig functioneren verbeteren. De specifieke hersenstructuur en functiegebieden die worden geactiveerd tijdens revalidatieoefeningen bij patiënten met BT tijdens oncologische behandeling blijven echter grotendeels ongedefinieerd. De onderzoeksresultaten die in dit project worden verkregen, zullen nieuwe kennis opleveren over metabole en structurele routes van het CZS in de context van RT en zullen ook de basis vormen voor de ontwikkeling van regeneratieve geneeskunde in de oncologie.

Werkplan De onderzoekers zullen onderzoek uitvoeren in het Groot-Polen Kankercentrum. De deelnemers worden in deze studie opgenomen volgens studiecriteria van de afdeling Radiotherapie na medische beoordeling door een oncoloog (arts). Evaluatie van alle proefpersonen zal worden uitgevoerd: bij baseline (T0), een maand na RT (T1) en controle (T2) - 3 maanden na RT en uiteindelijk (T3) - 6 maanden na RT (tenzij er een verslechtering is gezondheid die de beoordeling onmogelijk maakt, of overlijden). De onderzoekers zullen de patiënten volgen door:

A. Analyse van het bloedserum van de patiënt: 1/ markers van BBB-verstoring: S-100β en circulerende tight junction-gerelateerde eiwitten (occludin, claudin-5, zonula occludens-1); 2/ factoren met potentieel effect op neuroplasticiteit - immuuncelproductie van neurotrofines, b.v. van de hersenen afgeleide neurotrofe factor, bèta-zenuwgroeifactor, neurotrofine-3, neurotrofine-4/5; 3/ activiteit van carnosinase en zijn iso-enzymen; 4/ onconeurale antilichamen (anti-Hu, anti-Ri, anti-Yo, anti-Ma/Ta, anti-Cv2 en anti-amphiphysin evenals anti-myeline, anti-MAG, anti-GAD) en anti-surface neuronale antigenen (anti-NMDA, anti-AMPA, anti-GABA, anti-DPPX, anti-LGI1, anti-CASPR) om correlaties met soorten BT, RT en mogelijke paraneoplastische syndromen of cognitieve stoornissen te onderzoeken.

B. Beoordeling van hersenstructuren en volumetesten van geselecteerde hersenstructuren.

C. Cognitieve en functionele beoordeling met behulp van klinische tests. Alle deelnemersgroepen behandeld met verschillende RT-technieken (drie groepen) worden willekeurig verdeeld in twee subgroepen: oefensubgroep - EG (dit zijn de patiënten die regelmatig cognitieve en fysieke training zullen hebben) en tweede subgroep (controlegroep - CG).

Analyse van risico's in gepland onderzoek zal verband houden met het niet bereiken van het beoogde aantal patiënten (de onderzoekers zullen de rekruteringspool uitbreiden met aanvullende kankerziekenhuizen) of het verhogen van het uitvalpercentage (motiverende informatie zal worden verstrekt aan deelnemers en clinici). Het Kankercentrum van Groot-Polen beschikt over een zeer moderne onderzoeksinfrastructuur die de uitvoering van het voorgestelde project mogelijk maakt.

Onderzoeksmethoden Het onderzoeksprotocol werd aanvaard door de Ethische Commissie van de Medische Universiteit van Poznan (nr. 703/18) en elke geworven deelnemer krijgt een schriftelijke geïnformeerde toestemming. De onderzoekers zullen patiënten met BT inschrijven met behulp van de bijgewerkte 2016-editie van de classificatie van tumoren van het CZS van de Wereldgezondheidsorganisatie, die voor het eerst moleculaire parameters en de histologie gebruikt om de belangrijkste tumorcategorieën te definiëren. De onderzoekers zullen 150 patiënten samen met drie verschillende CZS-groepen van tumoren analyseren: van III- en IV-hersentumorgroepen en metastatische tumoren. De studie omvat patiënten met BT die zijn ingeschreven voor RT, tussen 18-70 jaar, in goede algemene gezondheidstoestand (volgens Eastern Cooperative Oncology Group 0-2), na het verkrijgen van geïnformeerde toestemming voor deelname aan de studie. De onderzoekers zijn van plan om patiënten uit te sluiten met talrijke tumoren (> 2), met psychologische of psychiatrische aandoeningen die farmacologisch worden behandeld, of met andere neurologische aandoeningen (bijv. sclerosis multiplex, de ziekte van Parkinson, meningitis, enz.), of significant klinisch falen van de bloedsomloop (> III NYHA). Ingeschreven patiënten zullen worden behandeld met een van de drie RT-technieken op de afdeling Radiotherapie: 1) CyberKnife, dat vertrouwt op nauwkeurige 3D-beeldvorming en lokalisatie om ablatieve doses straling aan de tumor af te geven, en de blootstelling van gezond hersenweefsel aanzienlijk kan verminderen ( 18 Gy per dosis tot totaal 66 Gy) of 2) IMRT met conventionele fractionering van 1,8 Gy per dag tot totale dosis 54 Gy of 2 Gy per dosis tot totale dosis 60 Gy) of 3) WBRT als behandelingskeuze voor uitgezaaide tumoren - het gebruikte fractioneringsschema is 30 Gy in 10 fracties of 20 Gy in 5 dagen. Deelnemers willekeurig geselecteerd voor EG zullen cognitieve en fysieke training uitvoeren (120 min./5 keer per week tijdens studieobservatie) uitgevoerd door revalidatiemedewerkers die voor dit project worden ingezet: fysiotherapeut en neuropsycholoog. Voor neuropsychologische revalidatie zullen de onderzoekers het RehaCom-systeem gebruiken - speciale neurocognitieve programma's en software. Tijdens RT zal EG fysieke training doen (zoals fietsen, hardlopen op correct gekalibreerde apparatuur en neuromusculaire heropvoedingsoefeningen met behulp van geavanceerde technische tool - Neuroforma computersoftware) met een maximale hartslag tot 70% HFmax. Na RT zullen deelnemers aan EG thuis speciale oefentrainingen doen onder toezicht van het ziekenhuispersoneel. Deelnemers van CG krijgen normale ziekenhuiszorg tijdens RT en voeren vervolgens een normale dagelijkse activiteit thuis uit. Volgens het studieevaluatieplan zullen alle deelnemers worden geobserveerd voor en na het einde van de RT en tijdens controlebezoeken (T2, T3) in het kankercentrum. De bloedmonsters van de patiënten worden 's ochtends voor het ontbijt verzameld op de laboratoriumafdeling volgens het studieplan. De onderzoekers zullen individuele markers evalueren in de afdeling Radiobiologie in samenwerking met de afdeling Neurochemie en Neuropathologie van de Poznan University of Medical Sciences, omdat het Radiobiologisch Laboratorium volledig is uitgerust met alle gespecialiseerde, hightech instrumenten die nodig zijn voor de uitvoering van dit project. . Op de afdeling Revalidatie in het kankercentrum worden alle studiedeelnemers beoordeeld op cognitief en fysiek functioneren. Ruwe cognitieve testscores zullen worden vergeleken met gepubliceerde normatieve waarden naar leeftijd en opleiding. De onderzoekers zullen bij de studieevaluatie gebruikmaken van Mini-Mental State Examination (MMSE), Benton Visual Retention Test (BVRT), California Verbal Learning Test (CVLT), Color trials test (CTT), Wisconsin Card Sorting Test (WCST). ), Trail Making Test A en B (TMT A & B), Montreal Cognitive Assessment (MoCA) 7.2 schaal, en Addenbrooke's Cognitive Examination III (ACE III) test evenals de Psychology Experiment Building Language (PEBL) software voor objectieve evaluatie van geselecteerde cognitieve en gedragsfuncties. Voor de algemene beoordeling van het fysieke, psychologische en sociale functioneren zullen de onderzoekers de Functional Independence Measures (FIM)-schaal gebruiken. Dit zal een ongekende studie zijn die unieke resultaten zal opleveren op het gebied van neurowetenschap in het proces van kankerbehandeling met moderne technieken.