Die kognitiven Verhaltensstörungen und das Potenzial der Neuroplastizität bei Hirntumorpatienten während der Strahlentherapie (REHABrain)

Jedes Jahr unterziehen sich Tausende von Patienten weltweit einer Strahlentherapie (RT) wegen primärer Hirntumoren (BT) und Hirnmetastasen, die von extrakraniellen Tumoren ausgehen. Strahlenschäden sind multifaktoriell und zeichnen sich z.B. durch Gefäßanomalien, Entzündungen, Gliose, Demyelinisierung und häufig bei hohen Dosen Nekrose der weißen Substanz. Die Standardbehandlung von BT umfasst hochdosierte Megavolt-Bestrahlung des Schädelgewölbes, aber 50–90 % aller Überlebenden weisen eine eingeschränkte Wahrnehmung und funktionelle Dysfunktion auf. Das strahlenkognitive Syndrom ist immer noch wenig verstanden und es gibt keine wirksame Prävention oder Langzeitbehandlung. Daher werden die Forscher spezifische molekulare Marker analysieren, die möglicherweise einen Zusammenhang mit morphologischen Veränderungen im Gehirn, seiner sekretorischen und immunologischen Rolle sowie der kognitiven Funktion haben und postulieren, dass bisher unentdeckte und vergleichsweise subtile frühe Manifestationen von Strahlenschäden im ZNS im Laufe der Zeit synergetisch wirken können zur Bildung makro- und mikrostruktureller Anomalien. Die Forscher planen, eine Hypothese zu bestätigen, dass die Beeinträchtigung kognitiver und motorischer Funktionen bei Patienten, die sich einer RT unterziehen, begrenzt sein kann. In der Studie werden die Forscher die Auswirkungen von körperlicher Betätigung auf die Gehirnaktivität während des kognitiven und körperlichen Trainings bei BT-Patienten, die mit RT behandelt werden, quantitativ und objektiv bewerten. Zu den spezifischen Zielen gehören daher: 1. Analyse des molekularen Mechanismus bei der Störung der Blut-Hirn-Schranke. 2. Mehrdimensionale Analyse spezifischer Neuroplastizitätsmarker, onkoneuraler Antikörper etc. 3. Beurteilung des Volumens der Hirnstrukturen und ihrer Morphologie. 4. Analyse der Ergebnisse neurokognitiver und funktioneller Tests.

Bedeutung des Projekts Die Arbeitsgruppe „Response Assessment in Neuro-Oncology“ empfahl, dass das neurokognitive Ergebnis als einer der primären Endpunkte in klinischen BT-Studien betrachtet werden sollte. Trotz der Bedeutung und der eindeutigen Besorgnis über den strahlenbedingten kognitiven Rückgang ist die Pathophysiologie, die das Fortschreiten dieses Syndroms vorantreibt, noch immer kaum verstanden, und es gibt keine wirksamen vorbeugenden Maßnahmen oder Langzeitbehandlungen. Bisher gibt es keine Studie zum Vergleich verschiedener Bestrahlungstechniken, nämlich intensitätsmodulierte Photonen-RT (IMRT), Ganzhirn-RT (WBRT) und stereotaktische Radiochirurgie (CyberKnife), bei BT-Patienten im Hinblick auf die Pathophysiologie der BHS oder auf immunologische Aspekte Aspekte sowie Neurogenese, Neuroplastizität. Diese Methoden basieren auf einem detaillierten Verständnis der Strahlungsdosis-Volumen-Effekte, die die Häufigkeit und Schwere neurokognitiver und funktioneller Beeinträchtigungen mit spezifischen Volumina und Morphologien des normalen Gehirns in Verbindung bringen. Zu den möglichen Erklärungen für den Erhalt von Kognition und Verhalten zählen die Widerstandsfähigkeit des Kleinhirns, der Frontal- und Tempoparietallappen, des Hippocampus-Mammillar-Komplexes und anderer supratentorialer Regionen. Es ist mittlerweile bekannt, dass Strahlung die Proliferation von Vorläuferzellen und deren Differenzierung in Neuronen unterdrückt. Die relativ junge Entdeckung neuronaler Stammzellen in einzelnen Bereichen des Gehirns ist der Anstoß für das jüngste potenzielle Strahlungsziel. Frühe Veränderungen unterhalb der grobanatomischen Ebene, darunter ein Rückgang der Neurogenese, mikrovaskuläre Schäden, ein geringfügiger Verlust der Integrität der weißen Substanz und Störungen der neuronalen Morphophysiologie, können interagieren und die Nischen neuronaler Stammzellen schrittweise verändern, um die neuronale Funktion, Lebensfähigkeit und Differenzierung von Vorläuferzellen zu behindern . Daher werden die Forscher den Mechanismus der Neurogenese und die mögliche Verbesserung der Neuroprotektion und Neuroregeneration bei BT-Patienten, die sich verschiedenen Formen der RT unterziehen, gründlich beobachten. Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass körperliche Bewegung bei gesunden Menschen mit einer erhöhten strukturellen und funktionellen Integrität in Regionen verbunden ist, die sich mit Gehirnfunktionen überschneiden, einschließlich des Frontalkortex, des motorischen Kortex und des Kleinhirns. Der genaue neurobiologische Mechanismus für die kognitiven Auswirkungen der Rehabilitation bleibt unbekannt, jedoch unterstützt eine umfangreiche Literatur zu Nagetieren eine zentrale Rolle schützender Neurotrophine, die nachweislich die Produktion neuer Neuronen im Hippocampus erleichtern, die synaptische Plastizität in der Großhirnrinde fördern und das Wachstum fördern Schutz des neurovaskulären Systems und legt nahe, dass körperliche Betätigung die Bildung und Stärkung von Verbindungen zwischen dem Hippocampus und seinen weitverbreiteten kortikalen Verbindungen fördern kann, was die kognitiven Funktionen und das Verhalten verbessert. Allerdings sind die spezifischen Gehirnstrukturen und Funktionsbereiche, die während der Rehabilitationsübungen bei Patienten mit BT während der onkologischen Behandlung aktiviert werden, noch weitgehend ungeklärt. Die in diesem Projekt gewonnenen Studienergebnisse werden neue Erkenntnisse über Stoffwechsel- und Strukturwege des ZNS im Kontext der RT liefern und auch die Grundlage für die Entwicklung der regenerativen Medizin in der Onkologie liefern.

Arbeitsplan Die Forscher werden eine Studie im Krebszentrum Großpolen durchführen. Die Teilnehmer werden gemäß den Studienkriterien der Abteilung für Strahlentherapie nach medizinischer Beurteilung durch einen Onkologen (Arzt) in diese Studie aufgenommen. Die Bewertung aller Probanden erfolgt: zu Studienbeginn (T0), einen Monat nach RT (T1) und Kontrolle (T2) – 3 Monate nach RT und endgültig (T3) – 6 Monate nach RT (sofern keine Verschlechterung vorliegt). Gesundheitszustand, der die Beurteilung unmöglich macht, oder Tod). Die Prüfer werden die Patienten überwachen durch:

A. Analyse des Blutserums des Patienten: 1/ Marker der BHS-Störung: S-100β und zirkulierende Tight Junction-bezogene Proteine ​​(Occludin, Claudin-5, Zonula occludens-1); 2/ Faktoren mit potenziellem Einfluss auf die Neuroplastizität – Produktion von Neurotrophinen durch Immunzellen, z. aus dem Gehirn stammender neurotropher Faktor, Beta-Nervenwachstumsfaktor, Neurotrophin-3, Neurotrophin-4/5; 3/ Aktivität der Carnosinase und ihrer Isoenzyme; 4/ onkoneurale Antikörper (Anti-Hu, Anti-Ri, Anti-Yo, Anti-Ma/Ta, Anti-Cv2 und Anti-Amphiphysin sowie Anti-Myelin, Anti-MAG, Anti-GAD) und Anti-Oberfläche neuronale Antigene (Anti-NMDA, Anti-AMPA, Anti-GABA, Anti-DPPX, Anti-LGI1, Anti-CASPR) zur Untersuchung von Korrelationen mit Arten von BT, RT und möglichen paraneoplastischen Syndromen oder kognitiven Beeinträchtigungen.

B. Beurteilung von Gehirnstrukturen und Volumentests ausgewählter Gehirnstrukturen.

C. Kognitive und funktionelle Beurteilung mittels klinischer Tests. Alle Teilnehmergruppen, die mit unterschiedlichen RT-Techniken behandelt wurden (drei Gruppen), werden nach dem Zufallsprinzip in zwei Untergruppen aufgeteilt: Übungsuntergruppe – EG (dies sind die Patienten, die regelmäßig kognitives und körperliches Training erhalten) und zweite Untergruppe (Kontrollgruppe – CG).

Die Risikoanalyse in der geplanten Studie wird damit verbunden sein, dass die angestrebte Patientenzahl nicht erreicht wird (die Forscher werden den Rekrutierungspool auf weitere Krebskrankenhäuser erweitern) oder die Abbrecherquote steigt (den Teilnehmern und Ärzten werden motivierende Informationen zur Verfügung gestellt). Das Krebszentrum Großpolen verfügt über eine sehr moderne Forschungsinfrastruktur, die die Durchführung des vorgeschlagenen Projekts ermöglicht.

Forschungsmethoden Das Studienprotokoll wurde von der Ethikkommission der Medizinischen Universität Posen (Nr. 703/18) akzeptiert und jeder rekrutierte Teilnehmer erhält eine schriftliche Einverständniserklärung. Die Forscher werden Patienten mit BT unter Verwendung der aktualisierten Ausgabe 2016 der Klassifikation von Tumoren des ZNS der Weltgesundheitsorganisation einschreiben, die erstmals molekulare Parameter und die Histologie verwendet, um die Haupttumorkategorien zu definieren. Die Forscher werden 150 Patienten zusammen mit drei verschiedenen ZNS-Tumorgruppen analysieren: aus den Hirntumorgruppen III und IV sowie metastatische Tumoren. An der Studie werden Patienten mit BT im Alter zwischen 18 und 70 Jahren teilnehmen, die in der RT eingeschrieben sind und sich in einem guten allgemeinen Gesundheitszustand befinden (gemäß Eastern Cooperative Oncology Group 0-2), nachdem eine Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie eingeholt wurde. Die Forscher planen, Patienten mit zahlreichen Tumoren (> 2), mit pharmakologisch behandelten psychischen oder psychiatrischen Erkrankungen oder mit anderen neurologischen Störungen (z. B. Sklerose multiplex, Morbus Parkinson, Meningitis etc.) oder schweres klinisches Kreislaufversagen (> III NYHA). Eingeschriebene Patienten werden mit einer von drei RT-Techniken in der Abteilung für Strahlentherapie behandelt: 1) CyberKnife, das auf präziser 3D-Bildgebung und Lokalisierung basiert, um ablative Strahlungsdosen an den Tumor abzugeben und die Belastung von gesundem Hirngewebe deutlich reduzieren kann ( 18 Gy pro Dosis auf insgesamt 66 Gy) oder 2) IMRT unter Verwendung konventioneller Fraktionierung von 1,8 Gy pro Tag auf eine Gesamtdosis von 54 Gy oder 2 Gy pro Dosis auf eine Gesamtdosis von 60 Gy) oder 3) WBRT als Behandlungswahl für metastasierende Tumoren – Der verwendete Fraktionierungsplan ist 30 Gy in 10 Fraktionen oder 20 Gy in 5 Tagen. Zufällig ausgewählte Teilnehmer für EG führen ein kognitives und körperliches Training durch (120 Min./5 pro Woche während der Studienbeobachtung) durchgeführt von Rehabilitationspersonal, das für dieses Projekt eingesetzt wird: Physiotherapeut und Neuropsychologe. Für die neuropsychologische Rehabilitation nutzen die Forscher das RehaCom-System – ein spezielles neurokognitives Programm und Software. Während der RT führt EG körperliches Training durch (z. B. Radfahren, Laufen auf ordnungsgemäß kalibrierten Geräten sowie neuromuskuläre Umerziehungsübungen unter Verwendung eines fortschrittlichen technischen Hilfsmittels – der Neuroforma-Computersoftware) mit einer maximalen Herzfrequenz von 70 % HFmax. Nach der RT absolvieren die EG-Teilnehmer zu Hause unter Aufsicht des Krankenhauspersonals ein spezielles Übungstraining. Teilnehmer von CG erhalten während der RT eine normale Krankenhausversorgung und führen anschließend eine normale tägliche Aktivität zu Hause durch. Gemäß dem Studienauswertungsplan werden alle Teilnehmer vor und nach Ende der RT sowie während Kontrollbesuchen (T2, T3) im Krebszentrum beobachtet. Die Blutproben der Patienten werden gemäß Studienplan morgens vor dem Frühstück auf der Laborstation entnommen. Die Forscher werden einzelne Marker in der Abteilung für Radiobiologie in Zusammenarbeit mit der Abteilung für Neurochemie und Neuropathologie der Medizinischen Universität Posen bewerten, da das Labor für Radiobiologie vollständig mit allen spezialisierten High-Tech-Instrumenten ausgestattet ist, die für die Durchführung dieses Projekts erforderlich sind. . In der Rehabilitationsabteilung des Krebszentrums werden alle Studienteilnehmer hinsichtlich ihrer kognitiven und körperlichen Leistungsfähigkeit untersucht. Rohe kognitive Testergebnisse werden mit veröffentlichten normativen Werten je nach Alter und Bildung verglichen. Die Forscher werden in die Studienauswertung die Verwendung von Mini-Mental State Examination (MMSE), Benton Visual Retention Test (BVRT), California Verbal Learning Test (CVLT), Color Trials Test (CTT) und Wisconsin Card Sorting Test (WCST) einbeziehen ), Trail Making Test A und B (TMT A & B), Montreal Cognitive Assessment (MoCA) 7.2 Skala und Addenbrooke's Cognitive Examination III (ACE III) Test sowie die Software Psychology Experiment Building Language (PEBL) zur objektiven Bewertung von ausgewählte kognitive und Verhaltensfunktionen. Zur allgemeinen Beurteilung der physischen, psychischen und sozialen Funktion verwenden die Forscher die FIM-Skala (Functional Independence Measures). Dies wird eine beispiellose Studie sein, die einzigartige Ergebnisse zur Neurowissenschaft im Prozess der Krebsbehandlung mit modernen Techniken liefern wird.