進行性慢性腎疾患におけるダパグリフロジンと腎代替転帰 (DAPA-advKD)

プリアンブル 推定糸球体濾過率 (eGFR) eGFR 30 mL/分/1.73m2 は臨床的なカットポイントであり、それを下回ると進行した慢性腎臓病 (CKD) (ステージ 4 および 5) は死亡リスクの有意な増加と 50-腎代替療法（RRT）の必要性が倍増しました。 eGFR < 30 mL/min/1.73m2 の場合、医師は患者を腎臓専門医に紹介することをお勧めします。 集学的ケアのために。 CKD 進行の修正可能な危険因子と RRT の準備のための、台湾の CKD ステージ 3b-5 患者のプレ ESRD ケア プログラムは、臨床転帰を改善することが示されています。

「進行性」CKDは通常、「透析前」CKDと見なされ、おそらく進行性CKDでは治療時間が限られていることと投薬が限られているため、同じ意味で使用されることもありました。 私たちのコホートにおける CKD ステージ 4 の治療時間 (RRT の生存期間または死亡率の中央値) は、依然として最大 4.7 でした (四分位範囲 2.1-8.7)。 後期透析開始の実践下での年数 (eGFR 中央値 5 mL/分/1.73m2)。 しかし、レニン-アンギオテンシン系の遮断は、アルブミン尿の減少によって暗示され、一部のランダム化比較試験（RCT）でのみ腎転帰の減少が証明された、進行性 CKD 患者における唯一の有効な薬物療法でした。 さらに、正常アルブミン尿、尿細管間質性腎症、高カリウム血症、または血圧が 130/80 mmHg 未満の患者に対する効果的な治療法はありません。 したがって、進行した CKD 患者のアンメット ニーズは、有効な薬物療法の欠如です。

最近、2 型糖尿病 (T2DM) の経口抗高血糖剤として開発されたナトリウム-グルコース共輸送体 2 阻害剤 (SGLT2is) の 2 つの大規模な腎転帰 RCT は、腎複合転帰の減少を示し、おそらくCKD ステージ 2 および 3 における死亡率 (CREDENCE および DAPA-CKD 試験)。 サブグループ分析では、糖尿病、アルブミン尿、または高血圧の有無にかかわらず、腎複合転帰の同様の減少が示されています。 eGFR 25-30 mL/min/1.73m2 の患者は、以前の大規模な心血管 (CV) 結果試験と一致しています。 また、有望な利点を示唆しています。

さらに、進行性 CKD におけるアテローム硬化性 CV リスクが高いことを考慮して、SGLT2i は、特に CV リスクが高い患者において、2 型糖尿病の大きな CV アウトカム RCT で主要な有害心血管イベントの減少を示しています。 また、進行性 CKD における心腎症候群および体液過負荷の発生率が高いことを考慮すると、SGLT2i は、T2DM に関係なく、駆出率の維持または低下に関係なく、大規模な CHF RCT でうっ血性心不全 (CHF) イベントの減少を示します。 eGFR <30 mL/min/1.73m2 の患者の分析 は、アテローム性動脈硬化およびCHFイベントに対する同様の保護を示唆しています。

進行した CKD の研究は困難です。 理論的には、SGLT2i は進行した CKD の残存糸球体の過剰濾過を減少させる可能性があります。 私たちの予備データは、SGLT2阻害薬治療後の特定のタイプの進行性CKDのいくつかの改善を示しました. しかし、「ポイント オブ ノー リターン」理論では、進行した CKD における腎機能の進行性悪化の自然経過は、投薬によって変化しない可能性があることが示唆されています。 進行した CKD の被験者は、試験されている薬の副作用のリスクが高くなる可能性があります。 全体として、CKD ステージ 4 および 5 の予後に関する The Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2017 会議に基づく当社の統合 CKD ケア プログラムは、食事、血圧、体液状態、心機能のモニタリングに重点を置いています。進行CKDの治療の基本となります。

したがって、この研究の目的は、統合されたCKDケアの下でCKDステージ4および5の患者の腎機能の進行とCKDの合併症を軽減することにおけるdapagliflozin（Forxiga®、AstraZeneca）の有効性と安全性を評価し、ターゲットを見つけることです。将来のRCTのためのサブグループ。

研究デザイン これは、3 つのサイトから合計約 225 人の被験者を含む、研究者主導の無作為化非盲検エンドポイント盲検多施設研究です。 研究デザインを図 1に示します。 eGFRが10～30mL/min/1.73m2の被験者 審査前6ヶ月以内の方が対象となります。 被験者は、eGFRの低下を計算するために、過去1年間に少なくとも3回のeGFR測定が必要であり、最初と最後のeGFR測定の間に少なくとも9か月あります。 -被験者は、台湾の厚生省の前末期腎疾患（ESRD）ケアおよび教育プログラムに3か月間参加している必要があります。 4週間のスクリーニング段階では、治験薬治療の安全性を確保するために、病歴、腎エコー検査、心臓エコー検査、生体インピーダンス分析のレビューが行われます。 血圧や血糖（糖尿病）の自己管理教育も行います。

資格のある被験者は、無作為化来院時に研究段階に入り、統合CKDケアプログラム+ダパグリフロジンまたは統合CKDケアプログラムのいずれかに2：1で無作為化されます。 両方のアームで、統合 CKD ケア プログラムには、CKD ステージ 4 および 5 の教育、ダイエット カウンセリング、生体インピーダンス、心血管測定が含まれます。体組成計（BCM;フレゼニウス）による1リットル。 ダパグリフロジン群では、被験者はダパグリフロジン 5 mg を 4 週間投与されます。 eGFR の低下が 20% 未満の場合は、5 週から 12 週の間に 10 mg に増量します。 ダパグリフロジンの安全性に関する教育を行う。

被験者は、最初の24週間は4週間ごとにクリニックに戻り（集中モニター）、その後は8週間ごとにクリニックに戻ります（通常のモニター）。 検査室の評価、測定、併用投薬のレビュー、有害事象の収集、および臨床エンドポイントの決定は、表1のスケジュールに従って行われます。 すべての被験者は、ガイドラインに従って、血糖値、血圧、および脂質の目標に到達するように管理されます。 治験薬を時期尚早に中止した被験者は、その後のすべての治験来院に引き続き参加し、52 週になる治験終了まで追跡する必要があります。

統計的方法 分析セット：治療期間中に無作為化されたすべての患者は、プロトコルの順守および研究への継続的な参加に関係なく、一次、二次、および探索的結果の治療意図分析に含まれます。 プロトコルごとの分析は、80% 準拠しているものに対して行われます。 バイオマーカーは患者のサブセットで行われる可能性があるため、無作為化されたすべての患者がバイオマーカーの分析に含まれるわけではありません。

サンプル サイズの決定: この研究は、1 ml/分/1.73m2/年で 2 つのアーム間の eGFR 勾配の違いを観察することを目的としています。 5% の両側アルファを使用して、処理の効果を説明する 80% の検出力を持つようにします。 以下の仮定に基づいて、合計約 128 人の被験者が研究グループに参加します。 (2) 早期治療中止率: 年間 5%、(3) フォローアップの全体的な喪失率 1%、および (4) 登録期間: 52 週間。

一次有効性分析: 線形混合効果モデルは、eGFR 低下の従属変数として eGFR に適合します。 eGFR 低下の比較は、12 週から 52 週までの 2 つのアーム間の eGFR 低下の差によって評価されます。

二次有効性分析：アルブミン尿/タンパク尿およびヘモグロビン/鉄プロファイルについて、反復測定の混合モデルが実行されます。

探索的目的: 心腎イベントのリスクは、ベースライン eGFR、糖尿病、およびレニン-アンギオテンシン系遮断薬の使用によって定義された、層別化された競合リスク回帰モデルおよび層によって評価されます。 ハザード比の推定値と対応する 95% 信頼区間は、モデルから導き出されます。

安全性分析：安全性分析セットの被験者は、有害事象、暴露、および併用薬データの要約の分母に含まれます。

多重度調整: 事前に指定された一次エンドポイントと二次エンドポイントの階層的な順序について、全体的なタイプ I エラーを 5% に制御するために、クローズド テスト手順が実装されます。