Dapagliflozina e resultados substitutos renais na doença renal crônica avançada (DAPA-advKD)

Preâmbulo Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) eGFR 30 mL/min/1,73m2 é um ponto de corte clínico, abaixo do qual a doença renal crônica (DRC) avançada (estágios 4 e 5) está associada a um risco significativamente aumentado de mortalidade e uma taxa de mortalidade de 50- vezes maior necessidade de terapia renal substitutiva (TRS). Sugere-se que os médicos encaminhem os pacientes para nefrologistas quando eGFR <30 mL/min/1,73m2 para atendimento multidisciplinar. O programa de cuidados pré-ESRD de pacientes com DRC estágio 3b-5 em Taiwan para fatores de risco modificáveis ​​de progressão de DRC e para preparação de TRS demonstrou melhorar os resultados clínicos.

A DRC "avançada" era geralmente vista como DRC "pré-diálise" e às vezes usada de forma intercambiável, provavelmente devido ao tempo limitado de tratamento e medicamentos limitados na DRC avançada. O tempo de tratamento no estágio 4 da DRC em nossa coorte (sobrevida mediana de TRS ou mortalidade) ainda foi de até 4,7 (intervalo interquartil 2,1-8,7) anos sob a prática de início tardio da diálise (mediana eGFR 5 mL/min/1,73m2). No entanto, o bloqueio do sistema renina-angiotensina foi a única medicação eficaz em pacientes com DRC avançada, implicada na redução da albuminúria e comprovada na redução do desfecho renal apenas em alguns ensaios clínicos randomizados (ECRs). Além disso, não há medicação eficaz para pacientes com normoalbuminúria, nefropatia tubulointersticial, hipercalemia ou pressão arterial <130/80 mmHg. Assim, a necessidade não atendida em pacientes com DRC avançada é a falta de medicação eficaz.

Recentemente, dois grandes RCTs de resultados renais de inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2is), que foi desenvolvido como um agente anti-hiperglicêmico oral para diabetes mellitus tipo 2 (T2DM), mostram uma redução do resultado renal composto e provavelmente de mortalidade nos estágios 2 e 3 da DRC (ensaios CREDENCE e DAPA-CKD). Análises de subgrupos mostram redução semelhante do resultado renal composto em pacientes com ou sem diabetes, albuminúria ou hipertensão arterial. Consistente com grandes estudos anteriores de resultados cardiovasculares (CV), pacientes com eGFR 25-30 mL/min/1,73m2 também sugerem benefícios promissores.

Além disso, tendo em vista o alto risco CV aterosclerótico na DRC avançada, os SGLT2is mostram uma redução de eventos cardiovasculares adversos maiores em ECRs de grande desfecho CV em DM2, especialmente em pacientes com alto risco CV. Considerando também a alta incidência de síndrome cardiorrenal e sobrecarga hídrica na DRC avançada, o SGLT2is mostra uma redução do evento de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) em grandes ECRs de ICC, independentemente do DM2 e da fração de ejeção preservada ou reduzida. Análise em pacientes com eGFR <30 mL/min/1,73m2 sugerem proteção semelhante para eventos ateroscleróticos e ICC.

O estudo em DRC avançada é difícil. Em teoria, o SGLT2i poderia diminuir a hiperfiltração nos glomérulos residuais na DRC avançada. Nossos dados preliminares mostraram algumas melhorias em certos tipos de DRC avançada após o tratamento com SGLT2i. No entanto, uma teoria do "ponto sem retorno" sugere que a medicação pode não alterar a história natural da deterioração progressiva da função renal na DRC avançada. Indivíduos com DRC avançada podem estar em maior risco de efeitos adversos do medicamento testado. No geral, nosso programa integrado de cuidados com a DRC baseado na conferência The Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2017 sobre o prognóstico dos estágios 4 e 5 da DRC, que enfatiza o monitoramento da dieta, pressão arterial, estado hídrico e função cardíaca, poderia ser a base do tratamento na DRC avançada.

Assim, o objetivo deste estudo é avaliar a eficácia e segurança da dapagliflozina (Forxiga®, AstraZeneca) na redução da progressão da função renal e complicações da DRC em pacientes com DRC estágio 4 e 5 sob o cuidado integrado da DRC e descobrir o alvo subgrupos para RCT futuro.

Desenho do estudo Este é um estudo multicêntrico, randomizado, aberto, cego e conduzido por um investigador que incluirá um total de aproximadamente 225 indivíduos de 3 locais. O desenho do estudo é mostrado na Figura 1. Indivíduos com eGFR de 10 a 30 mL/min/1,73m2 dentro dos 6 meses anteriores à triagem serão elegíveis para triagem. Os indivíduos devem ter pelo menos 3 medições de eGFR em 1 ano anterior e pelo menos 9 meses entre a primeira e a última medição de eGFR para calcular o declínio de eGFR. Os indivíduos devem estar no programa de cuidados e educação em estágio pré-final da doença renal (ESRD) do Ministério da Saúde e Bem-Estar de Taiwan por 3 meses com bloqueio estável do sistema renina-angiotensina, terapia anti-hipertensiva, diurética e anti-hiperglicêmica. Na fase de triagem de 4 semanas, será feita uma revisão do histórico médico, ecografia renal, ecografia cardíaca e análise de bioimpedância para garantir a segurança do tratamento medicamentoso do estudo. Também será realizada educação para o automonitoramento da pressão arterial e do açúcar no sangue (em diabetes).

Os indivíduos qualificados entrarão na fase de estudo na visita de randomização e serão randomizados 2:1 para o programa integrado de tratamento de DRC + dapagliflozina ou programa integrado de tratamento de DRC. Em ambos os braços, o programa integrado de cuidados com DRC inclui educação sobre DRC estágio 4 e 5, aconselhamento dietético, bioimpedância e medições cardiovasculares, que são mais intensivas do que o programa pré-ESRD, serão feitas conforme programado na tabela 1 para controlar a hiperidratação em 0- 1 litro por monitor de composição corporal (BCM; Fresenius). No braço dapagliflozina, os indivíduos receberão dapagliflozina 5 mg por 4 semanas. A titulação para 10 mg será feita entre 5 e 12 semanas, se a eGFR cair <20%. Será feita educação para a segurança do medicamento dapagliflozina.

Os indivíduos retornarão à clínica a cada 4 semanas nas primeiras 24 semanas (monitor intensivo) e retornarão à clínica a cada 8 semanas (monitor regular). Avaliações laboratoriais, medições, revisão de medicação concomitante, coleta de eventos adversos e determinação de desfechos clínicos serão feitas conforme programado na tabela 1. Todos os indivíduos serão gerenciados para atingir suas metas de glicemia, pressão arterial e lipídios de acordo com as diretrizes. Os indivíduos que descontinuarem a medicação do estudo prematuramente devem continuar a comparecer a todas as visitas subsequentes do estudo e ser acompanhados até o final do estudo, que será de 52 semanas.

Métodos estatísticos Conjuntos de análise: Todos os pacientes randomizados no período de tratamento serão incluídos na análise de intenção de tratar para desfecho primário, secundário e exploratório, independentemente de sua adesão ao protocolo e participação continuada no estudo. A análise por protocolo será naqueles que são 80% compatíveis. Como os biomarcadores podem ser feitos em um subconjunto de pacientes, nem todos os pacientes randomizados serão incluídos na análise do biomarcador.

Determinação do tamanho da amostra: O estudo visa observar as diferenças de inclinação eGFR entre 2 braços em 1 ml/min/1,73m2/ano ter 80% de poder contabilizando o efeito do tratamento usando um alfa bilateral de 5%. Um total de aproximadamente 128 indivíduos estará no grupo de estudo com base nas suposições: (1) inclinação eGFR no grupo de controle: -4 ± 4 ml/min/1,73m2/ano, (2) Taxa de descontinuação prematura do tratamento: 5% ao ano, (3) Perda total de acompanhamento de 1% e (4) Duração do período de inscrição: 52 semanas.

Análise de eficácia primária: Um modelo linear de efeito misto será ajustado para eGFR como uma variável dependente para o declínio de eGFR. A comparação do declínio de eGFR será avaliada pela diferença de declínio de eGFR entre 2 braços de 12 a 52 semanas.

Análises secundárias de eficácia: Modelos mistos de medidas repetidas serão realizados para albuminúria/proteinúria e perfil de hemoglobina/ferro.

Objetivos exploratórios: O risco de eventos cardiorrenais será avaliado por um modelo de regressão estratificado de risco competitivo e estratos definidos por eGFR basal, diabetes e uso de bloqueio do sistema renina-angiotensina. As estimativas da taxa de risco e o intervalo de confiança correspondente de 95% serão derivados do modelo.

Análises de segurança: Os indivíduos no conjunto de análises de segurança serão incluídos nos denominadores para os resumos de eventos adversos, exposição e dados de medicamentos concomitantes.

Ajuste de multiplicidade: Um procedimento de teste fechado será implementado para controlar o erro geral tipo I em 5% para uma ordenação hierárquica pré-especificada dos endpoints primários e secundários.