Dapagliflozin og nyresurrogatresultater ved avansert kronisk nyresykdom (DAPA-advKD)

Innledning Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) eGFR 30 mL/min/1,73 m2 er et klinisk skjæringspunkt, under hvilket avansert kronisk nyresykdom (CKD) (stadium 4 og 5) er assosiert med en betydelig økt risiko for dødelighet og en 50- ganger økt behov for nyreerstatningsterapi (RRT). Leger anbefales å henvise pasienter til nefrologer når eGFR <30 ml/min/1,73 m2 for tverrfaglig omsorg. Pre-ESRD-pleieprogrammet for CKD stadium 3b-5-pasienter i Taiwan for modifiserbare risikofaktorer for CKD-progresjon og for forberedelse av RRT har vist seg å forbedre kliniske resultater.

"Avansert" CKD ble vanligvis sett på som "predialyse" CKD og ble noen ganger brukt om hverandre, sannsynligvis på grunn av begrenset behandlingstid og begrensede medisiner ved avansert CKD. Behandlingstiden i CKD stadium 4 i vår kohort (median overlevelse av RRT eller dødelighet) var fortsatt opp til 4,7 (interkvartilområde 2,1-8,7) år under praktisering av sen dialysestart (median eGFR 5 mL/min/1,73m2). Blokkering av renin-angiotensin-systemet var imidlertid den eneste effektive medisinen hos pasienter med avansert CKD, antydet av reduksjon av albuminuri og viste seg for reduksjon av nyreresultatet kun i noen randomiserte kontrollerte studier (RCT). Videre finnes det ingen effektiv medisin for pasienter med normoalbuminuri, tubulointerstitiell nefropati, hyperkalemi eller blodtrykk <130/80 mmHg. Derfor er det udekkede behovet hos avanserte CKD-pasienter mangelen på effektive medisiner.

Nylig har to RCT-er med store nyreresultater av natrium-glukose co-transporter 2-hemmere (SGLT2is), som er utviklet som et oralt antihyperglykemisk middel for type 2 diabetes mellitus (T2DM), en reduksjon av nyresammensatt resultat og sannsynligvis av dødelighet i CKD stadium 2 og 3 (CREDENCE og DAPA-CKD studier). Undergruppeanalyser viser tilsvarende reduksjon av sammensatt nyreutfall hos pasienter med eller uten diabetes, albuminuri eller høyt blodtrykk. I samsvar med tidligere store kardiovaskulære (CV) utfallsstudier, pasienter med eGFR 25-30 mL/min/1,73m2 foreslår også lovende fordeler.

Dessuten, i lys av den høye risikoen for aterosklerotisk CV ved avansert CKD, viser SGLT2 en reduksjon av alvorlig kardiovaskulær hendelse i RCT-er med store CV-utfall ved T2DM, spesielt hos pasienter med høy CV-risiko. Også tatt i betraktning den høye forekomsten av kardiorenalt syndrom og væskeoverbelastning ved avansert CKD, viser SGLT2 en reduksjon av kongestiv hjertesvikt (CHF) ved store CHF RCT, uavhengig av T2DM og uavhengig av bevart eller redusert ejeksjonsfraksjon. Analyse hos pasienter med eGFR <30 mL/min/1,73m2 foreslår lignende beskyttelse for aterosklerotiske og CHF-hendelser.

Studier i avansert CKD er vanskelig. I teorien kan SGLT2i redusere hyperfiltrering i gjenværende glomeruli ved avansert CKD. Våre foreløpige data viste noen forbedringer i visse typer avansert CKD etter SGLT2i-behandling. Imidlertid antyder en "Point of no return"-teori at medisiner kanskje ikke endrer den naturlige historien til progressiv forverring av nyrefunksjonen ved avansert CKD. Personer med avansert CKD kan ha høyere risiko for bivirkninger av medisinen som testes. Samlet sett kan vårt integrerte CKD-pleieprogram basert på The Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2017-konferansen om prognosen for CKD stadium 4 og 5, som legger vekt på overvåking av kosthold, blodtrykk, væskestatus og hjertefunksjon. være grunnlaget for behandling ved avansert CKD.

Målet med denne studien er derfor å vurdere effektiviteten og sikkerheten til dapagliflozin (Forxiga®, AstraZeneca) for å redusere nyrefunksjonsprogresjon og komplikasjoner av CKD hos pasienter med CKD stadium 4 og 5 under integrert CKD-omsorg og finne ut målet. undergrupper for fremtidig RCT.

Studiedesign Dette er en etterforskerledet, randomisert, åpen, blind-endepunkt, multisenterstudie som vil omfatte totalt ca. 225 forsøkspersoner fra 3 steder. Studiedesignet er vist i figur 1. Personer med en eGFR på 10 til 30 ml/min/1,73 m2 innen 6 måneder før screening vil være kvalifisert for screening. Forsøkspersonene må ha minst 3 eGFR-målinger det siste året og minst 9 måneder mellom første og siste eGFR-målinger for å beregne eGFR-nedgang. Forsøkspersonene må være i pleie- og utdanningsprogrammet for nyresykdom (ESRD) til helse- og velferdsdepartementet i Taiwan i 3 måneder med stabil renin-angiotensin-systemblokkering, antihypertensiv, diuretika og antihyperglykemisk behandling. I den 4-ukers screeningsfasen vil det bli gjort en gjennomgang av sykehistorie, nyreekografi, hjerteekografi og bioimpedansanalyse for å sikre sikkerheten ved studiemedikamentell behandling. Det vil også bli gjort opplæring for egenkontroll av blodtrykk og blodsukker (ved diabetes).

Kvalifiserte forsøkspersoner vil gå inn i studiefasen ved randomiseringsbesøket og vil bli randomisert 2:1 til enten integrert CKD-omsorgsprogram + dapagliflozin eller integrert CKD-omsorgsprogram. I begge armer inkluderer det integrerte CKD-pleieprogrammet CKD trinn 4 og 5 utdanning, kostholdsveiledning, bioimpedans og kardiovaskulære målinger, som er mer intensive enn pre-ESRD-programmet, vil bli utført som planlagt i tabell 1 for å kontrollere overhydrering ved 0- 1 liter av kroppssammensetningsmonitor (BCM; Fresenius). I dapagliflozin-armen vil forsøkspersoner få dapagliflozin 5 mg i 4 uker. Opptitrering til 10 mg vil bli gjort mellom 5 til 12. uke, hvis eGFR-dip <20%. Utdannelse for legemiddelsikkerhet av dapagliflozin vil bli gjort.

Pasienter vil returnere til klinikken hver 4. uke de første 24 ukene (intensiv monitor) og returnere til klinikken hver 8. uke deretter (vanlig monitor). Laboratorievurderinger, målinger, samtidig medisingjennomgang, innsamling av bivirkninger og bestemmelse av kliniske endepunkter vil bli gjort som planlagt i tabell 1. Alle forsøkspersoner vil bli klart for å nå sine glykemiske, blodtrykks- og lipidmål i henhold til retningslinjer. Forsøkspersoner som avbryter studiemedisinen for tidlig, bør fortsette å delta på alle påfølgende studiebesøk og følges til prøveslutt, som vil være 52 uker.

Statistiske metoder Analysesett: Alle pasienter som er randomisert i behandlingsperioden vil bli inkludert i intensjon-å-behandle-analysen for primært, sekundært og eksplorativt utfall uavhengig av deres protokolloverholdelse og fortsatt deltakelse i studien. Per-protokollanalyse vil være på de som er 80 % kompatible. Fordi biomarkører kan gjøres i en undergruppe av pasienter, vil ikke alle randomiserte pasienter inkluderes i analysen for biomarkør.

Bestemmelse av prøvestørrelse: Studien tar sikte på å observere forskjellene i eGFR-helling mellom 2 armer med 1 ml/min/1,73m2/år å ha 80 % kraft som står for effekten av behandling ved å bruke en tosidig alfa på 5 %. Totalt ca. 128 forsøkspersoner vil være i studiegruppen basert på forutsetningene: (1) eGFR-helling i kontrollgruppen: -4 ± 4 ml/min/1,73m2/år, (2) Prematur behandlingsavbruddsrate: 5 % per år, (3) Totalt tapt til oppfølging 1 %, og (4) Varighet av påmeldingsperiode: 52 uker.

Primær effektanalyse: En lineær blandet effektmodell vil bli tilpasset eGFR som en avhengig variabel for eGFR-nedgang. Sammenligningen av eGFR-nedgang vil bli vurdert ved forskjell i eGFR-nedgang mellom 2 armer fra 12 til 52 uker.

Sekundære effektanalyser: Blandede modeller av gjentatte mål vil bli utført for albuminuri/proteinuri og hemoglobin/jernprofil.

Undersøkende mål: Risikoen for kardiorenale hendelser vil bli vurdert av en stratifisert konkurrerende risikoregresjonsmodell og strata definert av baseline eGFR, diabetes og bruk av renin-angiotensin systemblokkade. Estimater av hazard ratio og det tilsvarende 95 % konfidensintervallet vil bli utledet fra modellen.

Sikkerhetsanalyser: Emner i sikkerhetsanalysesettet vil bli inkludert i nevnerne for sammendragene av data om uønskede hendelser, eksponering og samtidig medisinering.

Multiplisitetsjustering: En lukket testprosedyre vil bli implementert for å kontrollere den generelle type I-feilen på 5 % for en forhåndsspesifisert hierarkisk rekkefølge av de primære og sekundære endepunktene.