Dapagliflozin a renální náhradní výsledky u pokročilého chronického onemocnění ledvin (DAPA-advKD)

Preambule Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) eGFR 30 ml/min/1,73 m2 je klinický limit, pod kterým je pokročilé chronické onemocnění ledvin (CKD) (stadium 4 a 5) spojeno s významně zvýšeným rizikem úmrtnosti a 50- násobně zvýšená potřeba renální substituční terapie (RRT). Lékařům se doporučuje odeslat pacienty k nefrologům, když eGFR <30 ml/min/1,73 m2 pro multidisciplinární péči. Program péče před ESRD u pacientů s CKD stadia 3b-5 na Tchaj-wanu pro modifikovatelné rizikové faktory progrese CKD a pro přípravu RRT prokázal zlepšení klinických výsledků.

„Pokročilá“ CKD byla obvykle považována za „predialyzační“ CKD a někdy byla používána zaměnitelně, pravděpodobně kvůli omezené době léčby a omezené medikaci u pokročilého CKD. Doba léčby u CKD stadia 4 v našem souboru (medián přežití RRT nebo mortalita) byla stále do 4,7 (interkvartilní rozmezí 2,1-8,7) let v praxi pozdního zahájení dialýzy (medián eGFR 5 ml/min/1,73 m2). Blokáda renin-angiotenzinového systému však byla jedinou účinnou medikací u pacientů s pokročilým CKD, která se projevila snížením albuminurie a prokázala snížení renálního výsledku pouze v některých randomizovaných kontrolovaných studiích (RCT). Dále neexistuje účinná medikace pro pacienty s normoalbuminurií, tubulointersticiální nefropatií, hyperkalémií nebo krevním tlakem <130/80 mmHg. Neuspokojenou potřebou u pokročilých pacientů s CKD je tedy nedostatek účinné medikace.

Nedávno dvě velké RCT s renálním výsledkem inhibitorů sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2is), který byl vyvinut jako perorální antihyperglykemická látka pro diabetes mellitus 2. typu (T2DM), ukazují snížení renálního kompozitního výsledku a pravděpodobně mortalita u CKD stadia 2 a 3 (studie CREDENCE a DAPA-CKD). Analýzy podskupin ukazují podobné snížení renálního kompozitního výsledku u pacientů s diabetem, albuminurií nebo vysokým krevním tlakem nebo bez nich. V souladu s předchozími velkými kardiovaskulárními (CV) výslednými studiemi, pacienti s eGFR 25-30 ml/min/1,73 m2 také naznačují slibné výhody.

Kromě toho, s ohledem na vysoké aterosklerotické KV riziko u pokročilého CKD, SGLT2is vykazují snížení závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod v RCT s rozsáhlými KV výslednými RCT u T2DM, zejména u pacientů s vysokým KV rizikem. Rovněž s ohledem na vysokou incidenci kardiorenálního syndromu a přetížení tekutinami u pokročilého CKD vykazují SGLT2is snížení výskytu městnavého srdečního selhání (CHF) u velkých CHF RCT, bez ohledu na T2DM a bez ohledu na zachovanou nebo sníženou ejekční frakci. Analýza u pacientů s eGFR <30 ml/min/1,73 m2 navrhují podobnou ochranu pro aterosklerotické a CHF příhody.

Studium v ​​pokročilém CKD je obtížné. Teoreticky by SGLT2i mohl snížit hyperfiltraci v reziduálních glomerulech u pokročilého CKD. Naše předběžné údaje ukázaly určitá zlepšení u určitých typů pokročilého CKD po léčbě SGLT2i. Teorie „Point of no return“ však naznačuje, že medikace nemusí změnit přirozený průběh progresivního zhoršování renálních funkcí u pokročilého CKD. Subjekty s pokročilým CKD mohou mít vyšší riziko nežádoucích účinků testované medikace. Celkově by náš integrovaný program péče o CKD založený na konferenci The Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2017 o prognóze CKD stadia 4 a 5, který klade důraz na monitorování diety, krevního tlaku, stavu tekutin a srdeční funkce, mohl být základem léčby pokročilého CKD.

Cílem této studie je tedy posoudit účinnost a bezpečnost dapagliflozinu (Forxiga®, AstraZeneca) při snižování progrese renálních funkcí a komplikací CKD u pacientů s CKD stadia 4 a 5 v rámci integrované péče o CKD a zjistit cíl podskupiny pro budoucí RCT.

Návrh studie Toto je randomizovaná, otevřená, zaslepená, multicentrická studie vedená zkoušejícím, která bude zahrnovat celkem přibližně 225 subjektů ze 3 míst. Návrh studie je znázorněn na obrázku 1. Subjekty s eGFR 10 až 30 ml/min/1,73 m2 během 6 měsíců před screeningem budou způsobilí pro screening. Subjekty musí mít alespoň 3 měření eGFR v předchozím 1 roce a alespoň 9 měsíců mezi prvním a posledním měřením eGFR pro výpočet poklesu eGFR. Subjekty musí být v programu péče a vzdělávání Ministerstva zdravotnictví a sociálních věcí Tchaj-wanu před konečným stádiem onemocnění ledvin (ESRD) po dobu 3 měsíců se stabilní blokádou renin-angiotenzinového systému, antihypertenzní, diuretiky a antihyperglykemickou terapií. Ve 4týdenní screeningové fázi bude provedena revize anamnézy, renální echografie, srdeční echografie a bioimpedanční analýza, aby byla zajištěna bezpečnost léčby studovaným lékem. Proběhne také edukace pro selfmonitoring krevního tlaku a krevního cukru (u diabetu).

Kvalifikovaní jedinci vstoupí do fáze studie při randomizační návštěvě a budou randomizováni v poměru 2:1 buď do integrovaného programu péče o CKD + dapagliflozin, nebo do integrovaného programu péče o CKD. V obou větvích integrovaný program péče o CKD zahrnuje edukaci 4. a 5. stupně CKD, dietní poradenství, bioimpedanční a kardiovaskulární měření, která jsou intenzivnější než program před ESRD, budou prováděna podle plánu v tabulce 1 pro kontrolu nadměrné hydratace při 0- 1 litr monitorem tělesného složení (BCM; Fresenius). V rameni s dapagliflozinem budou subjekty dostávat dapagliflozin 5 mg po dobu 4 týdnů. Zvýšení titrace na 10 mg bude provedeno mezi 5. až 12. týdnem, pokud eGFR poklesne <20 %. Bude provedena edukace o bezpečnosti léčiv dapagliflozinu.

Subjekty se vrátí na kliniku každé 4 týdny během prvních 24 týdnů (intenzivní monitor) a poté se vrátí na kliniku každých 8 týdnů (běžný monitor). Laboratorní hodnocení, měření, souběžná kontrola medikace, sběr nežádoucích účinků a stanovení klinických koncových bodů se provedou podle plánu v tabulce 1. Všem subjektům se podaří dosáhnout cílů v oblasti glykémie, krevního tlaku a lipidů podle pokynů. Subjekty, které předčasně přeruší studijní medikaci, by měly pokračovat ve všech následujících návštěvách studie a měly by být sledovány až do konce studie, což bude 52 týdnů.

Statistické metody Soubory analýz: Všichni pacienti randomizovaní v léčebném období budou zahrnuti do analýzy záměru léčit pro primární, sekundární a explorativní výsledek bez ohledu na jejich dodržování protokolu a pokračující účast ve studii. Analýza podle protokolu bude provedena na těch, které jsou z 80 % v souladu. Protože biomarkery lze provést u podskupiny pacientů, ne všichni randomizovaní pacienti budou zahrnuti do analýzy biomarkerů.

Určení velikosti vzorku: Cílem studie je pozorovat rozdíly ve sklonu eGFR mezi 2 rameny o 1 ml/min/1,73 m2/rok mít 80% výkon odpovídající účinku léčby pomocí oboustranného alfa 5%. Celkem přibližně 128 subjektů bude ve studijní skupině na základě předpokladů: (1) sklon eGFR v kontrolní skupině: -4 ± 4 ml/min/1,73 m2/rok, (2) Míra předčasného ukončení léčby: 5 % ročně, (3) Celková ztráta na sledování 1 % a (4) Délka období zařazování: 52 týdnů.

Primární analýza účinnosti: Lineární model se smíšeným efektem bude přizpůsoben eGFR jako závislé proměnné pro pokles eGFR. Porovnání poklesu eGFR bude hodnoceno rozdílem poklesu eGFR mezi 2 rameny od 12 do 52 týdnů.

Sekundární analýzy účinnosti: Budou provedeny smíšené modely opakovaných měření pro profil albuminurie/proteinurie a hemoglobin/železo.

Průzkumné cíle: Riziko kardiorenálních příhod bude hodnoceno stratifikovaným konkurenčním regresním modelem rizika a stratifikací definovanou výchozí eGFR, diabetem a použitím blokády renin-angiotenzinového systému. Z modelu budou odvozeny odhady poměru rizik a odpovídající 95% interval spolehlivosti.

Bezpečnostní analýzy: Subjekty v sadě bezpečnostních analýz budou zahrnuty do jmenovatelů pro souhrn údajů o nežádoucích účincích, expozici a souběžné medikaci.

Úprava multiplicity: Bude implementován uzavřený testovací postup pro kontrolu celkové chyby typu I na 5 % pro předem specifikované hierarchické uspořádání primárních a sekundárních koncových bodů.