达格列净和肾脏替代物治疗晚期慢性肾脏病的结果 (DAPA-advKD)

序言 估计肾小球滤过率 (eGFR) eGFR 30 mL/min/1.73m2 是一个临床切点，低于该切点，晚期慢性肾病 (CKD)（第 4 期和第 5 期）与死亡率风险显着增加和 50-肾脏替代疗法 (RRT) 的需求增加了两倍。 当 eGFR <30 mL/min/1.73m2 时，建议医生将患者转诊给肾病专家 用于多学科护理。 台湾 CKD 3b-5 期患者针对 CKD 进展的可改变危险因素和 RRT 准备的 ESRD 前护理计划已显示可改善临床结果。

“晚期”CKD 通常被视为“透析前”CKD，有时可互换使用，这可能是因为晚期 CKD 的治疗时间和药物有限。 我们队列中 CKD 4 期的治疗时间（RRT 的中位生存期或死亡率）仍高达 4.7（四分位间距 2.1-8.7） 在延迟透析开始的实践下（中位 eGFR 5 mL/min/1.73m2）。 然而，肾素-血管紧张素系统阻滞剂是晚期 CKD 患者唯一有效的药物，通过减少白蛋白尿得到暗示，并且仅在一些随机对照试验 (RCT) 中证明可以降低肾脏结局。 此外，对于白蛋白尿正常、肾小管间质性肾病、高钾血症或血压<130/80 mmHg 的患者，尚无有效药物治疗。 因此，晚期 CKD 患者未满足的需求是缺乏有效的药物治疗。

最近，钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂 (SGLT2is) 的两项大型肾脏结局随机对照试验显示，SGLT2is 已被开发为 2 型糖尿病 (T2DM) 的口服抗高血糖药，可降低肾脏综合结局，可能CKD 2 期和 3 期死亡率（CREDENCE 和 DAPA-CKD 试验）。 亚组分析显示，患有或不患有糖尿病、白蛋白尿或高血压的患者的肾脏综合结局均有类似的降低。 与之前的大型心血管 (CV) 结果试验一致，eGFR 为 25-30 mL/min/1.73m2 的患者 还建议有前途的好处。

此外，鉴于晚期 CKD 的高动脉粥样硬化 CV 风险，SGLT2is 在 T2DM 的大型 CV 结果 RCT 中显示主要不良心血管事件减少，特别是在具有高 CV 风险的患者中。 还考虑到晚期 CKD 中心肾综合征和体液超负荷的高发病率，SGLT2is 在大型 CHF RCT 中显示充血性心力衰竭 (CHF) 事件减少，无论 T2DM 以及射血分数是否保留或降低。 eGFR <30 mL/min/1.73m2 患者的分析 建议对动脉粥样硬化和 CHF 事件提供类似的保护。

晚期 CKD 的研究很困难。 理论上，SGLT2i 可以减少晚期 CKD 患者残余肾小球的超滤。 我们的初步数据显示，某些类型的晚期 CKD 在 SGLT2i 治疗后有所改善。 然而，“不可逆转点”理论表明，药物治疗可能不会改变晚期 CKD 患者肾功能进行性恶化的自然病程。 患有晚期 CKD 的受试者可能处于受试药物不良反应的更高风险中。 总体而言，我们基于肾脏疾病：改善全球预后 (KDIGO) 2017 年 CKD 4 期和 5 期预后会议的综合 CKD 护理计划，强调饮食、血压、体液状态和心脏功能的监测，可以成为晚期 CKD 治疗的基础。

因此，本研究的目的是评估达格列净（Forxiga®，阿斯利康）在 CKD 4 期和 5 期综合护理下减少 CKD 患者肾功能进展和并发症的有效性和安全性，并找出目标未来 RCT 的亚组。

研究设计 这是一项研究者主导的、随机的、开放标签的、盲终点的多中心研究，将包括来自 3 个地点的总共约 225 名受试者。 研究设计如图 1 所示。 eGFR 为 10 至 30 mL/min/1.73m2 的受试者 在筛选前的 6 个月内将有资格进行筛选。 受试者必须在前 1 年内进行至少 3 次 eGFR 测量，并且在第一次和最后一次 eGFR 测量之间至少有 9 个月才能计算 eGFR 下降。 受试者必须参加台湾卫生福利部的肾病前终末期 (ESRD) 护理和教育计划 3 个月，并接受稳定的肾素-血管紧张素系统阻滞剂、抗高血压、利尿剂和抗高血糖治疗。 在为期 4 周的筛选阶段，将进行病史回顾、肾脏超声、心脏超声和生物阻抗分析，以确保研究药物治疗的安全性。 还将进行自我监测血压和血糖（糖尿病患者）的教育。

合格的受试者将在随机访问时进入研究阶段，并将以 2:1 的比例随机分配至综合 CKD 护理计划 + 达格列净或综合 CKD 护理计划。 在两组中，综合 CKD 护理计划包括 CKD 4 期和 5 期教育、饮食咨询、生物阻抗和心血管测量，这比 ESRD 前计划更密集，将按表 1 中的计划进行，以将过度水合控制在 0- 1 升身体成分监测仪（BCM；费森尤斯）。 在达格列净组中，受试者将接受达格列净 5 毫克，持续 4 周。 如果 eGFR 下降 <20%，将在第 5 至第 12 周之间增加至 10 mg。 开展达格列净用药安全教育。

受试者将在前 24 周内每 4 周返回一次诊所（强化监测），此后每 8 周返回一次诊所（常规监测）。 实验室评估、测量、伴随药物审查、不良事件收集和临床终点的确定将按表 1 中的计划进行。 将根据指南管理所有受试者以达到他们的血糖、血压和血脂目标。 过早停止研究药物治疗的受试者应继续参加所有后续研究访视并随访至试验结束，即 52 周。

统计方法 分析集：在治疗期间随机分配的所有患者都将被纳入主要、次要和探索性结果的意向治疗分析中，无论他们是否遵守方案并继续参与研究。 符合方案的分析将针对 80% 合规的方案。 由于生物标志物可能在一部分患者中进行，因此并非所有随机分组的患者都将包括在生物标志物分析中。

样本量确定：该研究旨在以 1 ml/min/1.73m2/yr 观察 2 组之间的 eGFR 斜率差异 使用 5% 的双侧 alpha 计算治疗效果的 80% 功效。 根据以下假设，总共将有大约 128 名受试者进入研究组：(1) 对照组的 eGFR 斜率：-4 ± 4 ml/min/1.73m2/yr， (2) 过早治疗中止率：每年 5%，(3) 总体失访率为 1%，以及 (4) 入组时间：52 周。

主要功效分析：将线性混合效应模型拟合到 eGFR 作为 eGFR 下降的因变量。 eGFR 下降的比较将通过 12 至 52 周 2 组之间 eGFR 下降的差异进行评估。

次要功效分析：将对白蛋白尿/蛋白尿和血红蛋白/铁概况进行重复测量的混合模型。

探索性目标：将通过分层竞争风险回归模型和由基线 eGFR、糖尿病和肾素-血管紧张素系统阻断剂定义的分层来评估心肾事件的风险。 风险比的估计值和相应的 95% 置信区间将从模型中得出。

安全性分析：安全性分析集中的受试者将包含在不良事件、暴露和合并用药数据总结的分母中。

多重性调整：将实施封闭测试程序，以将主要和次要终点的预先指定的层次排序的总体 I 类错误控制在 5%。