Dapagliflozin och njursurrogatresultat vid avancerad kronisk njursjukdom (DAPA-advKD)

Inledning Beräknad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) eGFR 30 mL/min/1,73m2 är en klinisk skärpunkt, under vilken avancerad kronisk njursjukdom (CKD) (stadium 4 och 5) är associerad med en signifikant ökad risk för dödlighet och en 50- dubbelt ökat behov av njurersättningsterapi (RRT). Läkare rekommenderas att remittera patienter till nefrologer när eGFR <30 ml/min/1,73 m2 för multidisciplinär vård. Vårdprogrammet före ESRD för patienter i CKD stadium 3b-5 i Taiwan för modifierbara riskfaktorer för CKD-progression och för beredning av RRT har visat sig förbättra kliniska resultat.

"Avancerad" CKD sågs vanligtvis som "predialys" CKD och användes ibland omväxlande, förmodligen på grund av begränsad behandlingstid och begränsad medicinering vid avancerad CKD. Behandlingstiden i CKD stadium 4 i vår kohort (medianöverlevnad av RRT eller mortalitet) var fortfarande upp till 4,7 (interkvartilintervall 2,1-8,7) år under utövandet av sen dialysinitiering (median eGFR 5 mL/min/1,73 m2). Blockad av renin-angiotensinsystemet var dock det enda effektiva läkemedlet hos patienter med avancerad CKD, vilket antyddes av minskning av albuminuri och visade sig endast minska njurresultatet i vissa randomiserade kontrollerade studier (RCT). Dessutom finns det ingen effektiv medicin för patienter med normoalbuminuri, tubulointerstitiell nefropati, hyperkalemi eller blodtryck <130/80 mmHg. Det otillfredsställda behovet hos patienter med avancerad CKD är således bristen på effektiv medicinering.

Nyligen visade två stora njurresultat RCT av natrium-glukos co-transporter 2-hämmare (SGLT2is), som har utvecklats som ett oralt antihyperglykemiskt medel för typ 2-diabetes mellitus (T2DM), en minskning av njurens sammansatta resultat och troligen av dödlighet i CKD stadium 2 och 3 (CREDENCE och DAPA-CKD försök). Subgruppsanalyser visar liknande minskning av njurens sammansatta resultat hos patienter med eller utan diabetes, albuminuri eller högt blodtryck. I överensstämmelse med tidigare stora kardiovaskulära (CV) utfallsprövningar, patienter med eGFR 25-30 mL/min/1,73m2 föreslår också lovande fördelar.

Dessutom, med tanke på den höga risken för aterosklerotisk CV vid avancerad CKD, visar SGLT2 en minskning av allvarliga kardiovaskulära händelser vid stora CV-utfall RCT vid T2DM, särskilt hos patienter med hög CV-risk. Även med tanke på den höga förekomsten av kardiorenalt syndrom och vätskeöverbelastning vid avancerad CKD, visar SGLT2er en minskning av kronisk hjärtsvikt (CHF) vid stora CHF RCT, oavsett T2DM och oavsett bevarad eller reducerad ejektionsfraktion. Analys hos patienter med eGFR <30 mL/min/1,73m2 föreslå liknande skydd för aterosklerotiska och CHF-händelser.

Att studera i avancerad CKD är svårt. I teorin skulle SGLT2i kunna minska hyperfiltrering i de kvarvarande glomeruli vid avancerad kronisk nycknesjukdom. Våra preliminära data visade vissa förbättringar i vissa typer av avancerad CKD efter SGLT2i-behandling. En "Point of no return"-teori antyder dock att medicinering inte kan förändra den naturliga historien av progressiv försämring av njurfunktionen vid avancerad CKD. Patienter med avancerad CKD kan löpa högre risk för biverkningar av den medicin som testas. Sammantaget kan vårt integrerade CKD-vårdprogram baserat på konferensen The Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2017 om prognosen för CKD steg 4 och 5, som betonar övervakning av kost, blodtryck, vätskestatus och hjärtfunktion, vara grunden för behandling vid avancerad CKD.

Målet med denna studie är således att utvärdera effektiviteten och säkerheten av dapagliflozin (Forxiga®, AstraZeneca) för att minska njurfunktionsprogression och komplikationer av kronisk nycknesjukdom hos patienter med kronisk nycknesjukdom i stadium 4 och 5 under den integrerade kroniska kroniska sjukdomen och att ta reda på målet. undergrupper för framtida RCT.

Studiedesign Detta är en utredarledd, randomiserad, öppen, blindad endpoint, multicenterstudie som kommer att omfatta totalt cirka 225 försökspersoner från 3 platser. Studiedesignen visas i figur 1. Försökspersoner med en eGFR på 10 till 30 ml/min/1,73 m2 inom 6 månader före screening kommer att vara berättigad till screening. Försökspersoner måste ha minst 3 eGFR-mätningar under föregående 1 år och minst 9 månader mellan första och sista eGFR-mätningar för att beräkna eGFR-minskning. Försökspersonerna måste vara i vård- och utbildningsprogrammet för njursjukdom före slutstadiet (ESRD) vid ministeriet för hälsa och välfärd i Taiwan i 3 månader med stabil renin-angiotensin-systemblockad, antihypertensiv, diuretika och antihyperglykemisk terapi. Under den fyra veckor långa screeningfasen kommer genomgång av sjukdomshistoria, njurekografi, hjärtekografi och bioimpedansanalys att göras för att säkerställa säkerheten vid behandling av studieläkemedel. Utbildning för egenkontroll av blodtryck och blodsocker (vid diabetes) kommer också att göras.

Kvalificerade försökspersoner går in i studiefasen vid randomiseringsbesöket och kommer att randomiseras 2:1 till antingen integrerat CKD-vårdprogram + dapagliflozin eller integrerat CKD-vårdprogram. I båda armarna inkluderar det integrerade CKD-vårdprogrammet CKD steg 4 och 5 utbildning, kostrådgivning, bioimpedans och kardiovaskulära mätningar, vilket är mer intensivt än pre-ESRD-programmet, kommer att göras enligt schemat i tabell 1 för att kontrollera överhydrering vid 0- 1 liter av kroppssammansättningsmonitor (BCM; Fresenius). I dapagliflozin-armen kommer försökspersoner att få dapagliflozin 5 mg under 4 veckor. Upptitrering till 10 mg kommer att göras mellan 5 till 12:e veckorna, om eGFR-dipp <20%. Utbildning för läkemedelssäkerhet för dapagliflozin kommer att göras.

Försökspersoner kommer att återvända till kliniken var 4:e vecka under de första 24 veckorna (intensiv monitor) och återvända till kliniken var 8:e vecka därefter (vanlig monitor). Laboratoriebedömningar, mätningar, samtidig läkemedelsgenomgång, insamling av biverkningar och bestämning av kliniska effektmått kommer att göras enligt schemat i tabell 1. Alla försökspersoner kommer att hanteras för att nå sina glykemiska, blodtrycks- och lipidmål enligt riktlinjerna. Försökspersoner som avbryter studiemedicinering i förtid bör fortsätta att närvara vid alla efterföljande studiebesök och följas till prövningens slut, som kommer att vara 52 veckor.

Statistiska metoder Analysuppsättningar: Alla patienter som randomiserats under behandlingsperioden kommer att inkluderas i intention-to-treat-analysen för primärt, sekundärt och explorativt resultat oberoende av deras protokollefterlevnad och fortsatta deltagande i studien. Analys per protokoll kommer att göras på de som är 80 % kompatibla. Eftersom biomarkörer kan göras i en undergrupp av patienter, kommer inte alla randomiserade patienter att inkluderas i analysen för biomarkör.

Bestämning av provstorlek: Studien syftar till att observera skillnaderna i eGFR-lutning mellan 2 armar med 1 ml/min/1,73 m2/år att ha 80 % effekt som svarar för effekten av behandling med en dubbelsidig alfa på 5 %. Totalt cirka 128 försökspersoner kommer att ingå i studiegruppen baserat på antagandena: (1) eGFR-lutning i kontrollgruppen: -4 ± 4 ml/min/1,73 m2/år, (2) Prematur behandlingsavbrottsfrekvens: 5 % per år, (3) Totalt förlorad uppföljning 1 % och (4) Inskrivningsperiodens varaktighet: 52 veckor.

Primär effektivitetsanalys: En linjär blandad effektmodell kommer att anpassas till eGFR som en beroende variabel för eGFR-minskning. Jämförelsen av eGFR-minskning kommer att bedömas genom skillnaden mellan eGFR-minskning mellan 2 armar från 12 till 52 veckor.

Sekundära effektivitetsanalyser: Blandade modeller av upprepade mätningar kommer att utföras för albuminuri/proteinuri och hemoglobin/järnprofil.

Explorativa mål: Risken för kardiorenala händelser kommer att bedömas genom en stratifierad konkurrerande riskregressionsmodell och strata definierade av baslinje eGFR, diabetes och användning av renin-angiotensin-systemblockad. Uppskattningar av hazard ratio och motsvarande 95 % konfidensintervall kommer att härledas från modellen.

Säkerhetsanalyser: Ämnen i säkerhetsanalysuppsättningen kommer att inkluderas i nämnare för sammanfattningarna av data om biverkningar, exponering och samtidig medicinering.

Multiplikitetsjustering: En sluten testprocedur kommer att implementeras för att kontrollera det övergripande typ I-felet på 5 % för en fördefinierad hierarkisk ordning av de primära och sekundära slutpunkterna.